心对话丨房颤抗凝治疗，如何做到更优？

对话专家

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陈波：聚焦患者特征，管理出血风险

一. 从真实世界数据看本质

新型口服抗凝药（NOAC）目前已开展了诸多研究，但不同NOAC之间仍缺乏头对头的随机对照研究，如何解读真实研究中让人眼花缭乱的数据？单纯从数据看风险是否合理？

2006年发表的一项荟萃分析纳入6项比较华法林与安慰剂用于房颤卒中预防的试验，华法林在不同试验中因患者人群和研究设计的不同而表现出较大差异。

2018年发表的一项研究中，达比加群110 mg bid组大出血和全因死亡发生率高于150 mg bid组。进一步分析发现，达比加群110 mg剂量组的患者年龄明显较高，CHADS2评分和HAS-BLED评分均较高，导致该结果并不可靠。

鉴于此，权威机构指出，不应夸大回顾性真实世界数据的作用，介绍此类研究时应关注其局限性，谨慎解读。

2018年FDA在《真实世界数据方案框架》中指出，回顾性研究缺乏透明度，研究者可能采用不同方法进行分析，直至得到预期结果。针对这种情况，FDA将通过颁布指南等方式加以避免。

因此，考虑房颤患者的出血风险时，不能单纯关注出血发生率数值，更应关注房颤患者的特征，关注出血的危险因素及其管理。

二. 聚焦患者特征，管理抗凝出血风险

国内外指南均推荐，评估抗凝患者可纠正和不可纠正的出血危险因素。2017年我国心房颤动卒中预防规范建议，不应将出血风险增高视为抗凝治疗的禁忌，而应积极筛查、纠正出血风险的可逆性因素。

其中，可纠正的出血危险因素包括高血压、肾功能不全、消化道疾病等；不可纠正的因素包括老年、既往卒中等。

1. 高血压

未控制的高血压是导致出血风险增加的重要因素之一，达比加群上市之初FDA/EMA即针对此给予了警告。因此，房颤患者抗凝治疗时，应保持良好的血压控制，血压控制标准应参照当前降压指南推荐。

2. 肾功能不全

房颤合并慢性肾病患者，应根据肾功能调整NOAC剂量，如下图所示。

图1

3. 消化道疾病

抗凝和抗血小板治疗都会发生消化道出血风险。抗凝治疗中应治疗消化道原发疾病，避免出血诱因，控制相关消化道出血风险。

可采取的措施包括筛查消化道肿瘤或结肠镜排查消化道疾病、避免出血诱因、使用胃黏膜保护剂、个体化选择药物剂量、治疗消化道疾病等。

4. 老年

RE-LY研究事后分析显示，达比加群大出血风险与患者年龄显著相关。<75岁组、≥75岁组华法林和达比加群的大出血风险无显著差异，但达比加群在≥75岁组的出血风险显著升高。

在ROCKET AF研究中，在CHADS2评分3.5分的高危人群中，相对于年轻患者，老年患者的卒中/栓塞、出血风险更高，利伐沙班的安全性与整体人群一致。

5. 既往卒中

ROCKET AF研究纳入既往卒中/TIA患者的比例高达55%，是NOAC相关研究中纳入既往卒中患者最多的一项，患者的卒中和出血风险评分均更高。

三. 从循证到实践，利伐沙班的安全性得到一致验证

1. 全球人群

ROCKET AF研究是一项国际多中心、随机、双盲、双模拟、事件驱动试验，全球45个国家和地区纳入14余万CHADS2评分≥2分的非瓣膜性房颤患者。随访707天，结果显示，利伐沙班显著减少卒中与体循环栓塞事件21%。安全性方面，利伐沙班显著减少颅内、重要器官和致死性出血事件（图2）。

图2

2. 亚太地区人群

在亚太地区人群中，利伐沙班的安全性得到III期试验和临床实践的一致验证。ROCKET AF研究东亚人群亚组分析显示，利伐沙班在东亚人群中显著降低主要脏器出血和颅内出血风险。

XANAP研究主要针对亚洲人群，探讨利伐沙班预防卒中和系统性栓塞的疗效和安全性。结果显示，亚洲人群使用利伐沙班后卒中及大出血发生率较低。

3. 中国人群

XASSURE是专门针对中国人群的真实世界研究，纳入我国72家中心3107例非瓣膜性房颤患者。结果显示，利伐沙班治疗组大出血、关键部位出血及致死性出血风险较低，卒中/系统性栓塞风险也较低。

李博宇：房颤患者PCI术后的抗栓治疗选择

房颤和冠心病互为危险因素。作为最常见的心律失常，房颤患者常合并冠心病；冠心病是最常见的血栓性疾病，房颤是其潜在的危险因素。

一. 房颤患者PCI术后的抗栓策略

2012年发表于Circulation的一项研究显示，与传统双联抗血小板治疗（DAPT）相比，行PCI的房颤患者进行三联抗栓治疗时，出血风险增加，但血栓风险显著降低。

2017年ESC指南建议，PCI术后需服用口服抗凝药的患者，须根据血栓与出血风险选择双联或三联抗栓治疗方法。

图3

2018年北美共识推荐，行PCI的房颤患者，口服抗凝治疗应贯穿始终，根据出血和缺血风险决定DAPT时长，如图4所示。

图4

2019年ESC指南推荐房颤合并慢性冠脉综合征（CCS）患者口服单药抗凝治疗，具体推荐如下表所示。

表1

二. NOAC在房颤行PCI患者中的前瞻性研究

PIONEER AF-PCI研究是一项开放标签、随机对照的IIIb期安全性试验，研究设计如图5。对于行PCI的房颤患者，与传统三联抗栓治疗组相比，利伐沙班组显著减少出血事件，且疗效相当（图6）。此外，利伐沙班治疗方案可减少全因再住院、因心血管事件和出血导致的再住院。

图5

图6

考虑到安全性和实践应用，与其他两种治疗方案相比，利伐沙班15 mg od加一种抗血小板药物的治疗策略更常见。

AFIRE研究探讨了房颤合并CCS患者的抗栓策略，对比了利伐沙班10 mg/d或15 mg/d是否非劣效于DAPT。结果证实，利伐沙班的单药治疗效果非劣于利伐沙班加阿司匹林，安全性更优。

图7

利伐沙班是首个拥有行PCI的房颤患者临床随机对照试验证据的NOAC，无论是针对房颤患者，还是房颤行PCI的患者，以及房颤合并CCS的患者，利伐沙班是目前唯一提供全程证据的NOAC。

基于现有临床证据，2015年Lancet杂志发表专家建议指出，对于伴发冠心病的房颤患者，推荐首选利伐沙班。近期，利伐沙班用于冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者的适应证在我国正式获得批准。

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熊然：2018年EHRA房颤患者NOAC临床实践指导更新

一. 房颤患者服用NOAC治疗前

1. 评估是否适用NOAC

2. NOAC起始和随访计划

3. 保证服药依从性

NOAC在用药后12~24小时抗凝作用将大大减低，患者依从性对抗凝治疗至关重要。该指导提出9条提高依从性的建议，包括患者及家属教育、制定严密随访计划、药师辅助提高依从性、考虑患者意见决定是否监测国际标准化比值（INR）、使用电子监测方法、从NOAC转为维生素K拮抗剂（VKA）等。

4. 如何进行 药物转化药物调整

从VKA到NOAC。

从NOAC到VKA。

5. 房颤合并慢性肾病或肝病患者剂量选择

根据肾功能选择NOAC。

肝功能不全患者根据Child-Pugh评分调整药物剂量和种类。

二. NOAC治疗中

1. 在治疗过程中，可根据血浆水平或凝血功能情况，评价NOAC抗凝效果。一般无需常规监测凝血指标，也不需根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整。

2. 剂量错误：剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误，应按照如下建议处理。

3. 药物过量：如果怀疑药物过量，必要时≤2小时内使用活性炭减少NOAC的吸收。如果没有发生出血事件，应评估可能的出血风险和严重程度，密切监测出血征象，并化验凝血指标。

4. 出血并发症：出血并发症的处理如下图所示。

三. 特殊情况下的处理

1. 计划择期行外科手术或介入/消融手术

何时停用及何时重新服用抗凝药物，应同时考虑患者的临床特征（肾功能、年龄、出血史、伴随治疗）和手术因素。

2. 需紧急手术患者的管理

如果患者需要紧急手术，应立即停止使用NOAC，随后的具体管理措施取决于血浆水平或手术紧急程度。

3. 房颤合并冠脉疾病冠心病的处理

房颤患者ACS急性期或血运重建管理流程。

PCI或ACS后长期抗栓治疗策略。

对于房颤合并CCS的患者，需要根据CHA2DS2-VASc评分决定抗栓治疗策略。对于大多数患者，如果没有额外的抗血小板药物，应考虑充分的抗栓治疗。研究已证实，NOAC单药治疗比VKA有优势。

4. 房颤患者的复律治疗

5. 卒中或颅内出血后启用抗凝抗凝治疗

急性缺血性卒中急性期管理流程。

缺血性卒中后重新启动抗凝的流程图。

颅内出血后抗凝启动流程图。

6. 特殊情况下NOAC的使用

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专家讨论

问题1：对于高龄、既往有卒中史的阵发性房颤患者，在使用NOAC时如何权衡获益与风险？

陈波教授：高龄、既往有卒中史的患者，其CHA2DS2-VASc评分超过2分，需要抗凝治疗，高龄不是抗凝的禁忌。在安全性方面，需要权衡其他方面的危险因素，如血压、肾功能情况等。毫无疑问，这类患者必须接受抗凝治疗，但需要加强监测。

问题2：高龄患者抗凝治疗的获益和风险都较大，除了控制危险因素外，在选择不同药物或不同剂量方面，有哪些注意事项？

陈波教授：高龄患者的出血风险升高，除了控制相关危险因素，剂量选择也要慎重。一些特别高龄的患者，可以选择利伐沙班10 mg剂量，但缺乏特异性拮抗剂，这也是应用利伐沙班时的顾虑之一。

尹春琳教授：本中心利伐沙班应用更多。在应用抗凝药物时，通过评估出血风险，个体化选择利伐沙班剂量，分为20 mg、15 mg或10 mg。对于高龄患者，估算肾小球滤过率（GFR）很重要。随着年龄增长，GFR可能降低，但高龄患者的GFR不一定会特别低，在估算GFR的基础上，结合血栓和出血风险，选择抗凝剂量。

此外，监测抗Xa因子活性，个体化调整药物剂量也是一种重要的策略。

问题3：高风险CCS患者，合并多支冠脉病变或糖尿病的患者，如何选择抗栓治疗策略？哪些患者适合在PCI术后进行3个月、1个月的三联抗栓治疗？

李博宇教授：对于合并多支冠脉病变和糖尿病的高缺血风险患者，在不合并房颤的情况下，抗栓治疗并无特殊，需要1年DAPT，1年之后可以继续DAPT。如果患者同时合并高出血风险，DAPT可选择氯吡格雷50 mg加阿司匹林。

冠心病患者同时合并房颤时，根据我国专家共识，如果患者缺血风险高、出血风险低，可以考虑在长期口服抗凝药基础上加用抗血小板药物。如果患者缺血和出血风险均较高，可以进行口服抗凝药单药治疗。针对出血风险极高的患者，DAPT可缩减至6个月，然后进行口服抗凝药单药治疗。

问题4：对于每年发生1~2次的阵发性房颤患者，如何进行抗凝治疗？

尹春琳教授：这类患者是否要抗凝，需要根据CHA2DS2-VASc评分进行评估。此外，还要警惕隐匿性房颤的存在，所谓的一年发生1~2次只是症状性的。因此，个人更提倡积极抗凝，根据栓塞风险评估决定是否抗凝。

吴永全教授：无论是阵发性还是持续性房颤患者，如果CHA2DS2-VASc评分＞2分，需要抗凝治疗；如果CHA2DS2-VASc评分为1分，推荐抗凝，也可以不抗凝。尽管CHA2DS2-VASc评分的临床可操作性高，使用方便，但并不完全可靠。临床实践中也遇到过CHA2DS2-VASc评分0分但确实发生卒中的患者。

未来，这些评分模型可能会有所调整，以便提高准确性，更适用于临床。