中枢神经系统淋巴瘤分为原发中枢神经系统淋巴瘤和继发中枢神经系统淋巴瘤。原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种起源于脑、软脑膜、脊髓或眼的原发性结外非霍奇金淋巴瘤亚型，本病侵袭性强，进展快，与其他类型淋巴瘤相比，患者生存期短、预后差。此次我们有幸邀请到北京大学肿瘤医院的宋玉琴教授为我们带来《奥布替尼产品优势助力CNSL及关键数据解读》的分享，旨在促进CNSL诊疗领域发展，助力CNSL患者治疗获益。
中枢系统淋巴瘤患者的希望之光—
—BTKi抑制剂
中枢神经系统淋巴瘤以其独特的发病部位、强侵袭性以及较差预后，引起了医疗领域的广泛关注。从以手术切除及全脑放疗的化疗前时代到以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的化疗诱导时代再到以免疫调节剂为基础的维持治疗时代，都体现了医学技术的发展。但目前CNSL患者的PFS及OS仍未达到预期，随着CNSL的发病机制越来越被深入研究，近年来针对BCR通路分子特异性靶向药物的突破性进展给这类患者带来新的治疗选择。
Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)是一种连接BCR信号通路和NF-κB信号通路的激酶，是治疗ABC DLBCL抑制的基本靶点，BTK抑制剂是一种选择性的药物，可直接作用于BCR通路中MYD88和CD79B，而中枢神经系统淋巴瘤中BCR信号通路突变常常是以MYD88和CD79B为主1。中枢神经系统恶性肿瘤NCCN指南（2020.V1）中推荐BTKi应用于复发难治CNSL，BTKi单药 ORR高达77%2，BTKi联合化疗 ORR高达89%3。
BTKi治疗CNSL疗效相关—
—脑脊液浓度
日本BTKi Tirabrutinib在复发/难治中枢神经系统淋巴瘤中的I/II期研究4，共纳入44例复发/难治性CNSL，第1阶段使用3+3剂量递增设计，接受320和480mg的tirabrutinib每日一次治疗(QD)，在28天内评估剂量限制性毒性(DLT)；第2阶段在禁食条件下给予480mg tirabrutinib QD；结果显示：与320mg相比，480mg患者的ORR和PFS均更优，ORR：320mg vs480mg vs 480mg(禁食条件) =60% vs 100% vs52.9%，PFS：320mg vs 480mg vs 480mg (禁食条件)为2.1 vs. 11.1 vs 5.8个月。但与320mg组相比，480mg(禁食组)的ORR较低可能是由于患者特征的差异造成的。
Tirabrutinib各剂量下血浆中药物浓度相当；Tirabrutinib在4个不同时间点 ，相比320mg，480mg组CSF谷浓度较高，脑脊液浓度随血药浓度的增加而增加；可见中枢神经系统淋巴瘤疗效与BTKi在脑脊液（CSF）中的药物浓度相关。奥布替尼初步研究数据显示，奥布替尼在脑脊液中的药物浓度高于第一代BTKi（innocare. data on file）。
BTKi冉冉升起的璀璨新星—
—奥布替尼
奥布替尼是由诺诚健华医药科技有限公司自主研发的一种新型、强效BTK抑制剂，在治疗中枢神经系统淋巴瘤中与其他BTKi相比展现了多方面的优势。如奥布替尼脑脊液浓度高于第一代BTKi；优化结构后的奥布替尼，避免了与其他激酶的相互结合，提高了激酶选择性，减少了脱靶效应，进而可减少不良反应发生；奥布替尼一天一次给药就可以保证长达24h稳定持久的高BTK占有率（＞99.6%），个体间变异率低，可减少因靶点占有的不确定性导致的疗效损失。
在两个II期临床试验研究中奥布替尼治疗复发难治性CLL/SLL和MCL彰显更优疗效和安全性。治疗r/r CLL/SLL, 奥布替尼中位随访时间8.7个月，独立审查委员会评估的ORR 88.8% ，CR 2.5%5，细胞遗传学高危的亚组患者同样取得较高的ORR；在安全性方面因治疗相关AE导致减低剂量和停药的发生率低。奥布替尼治疗r/r MCL中位随访9.5个月，独立审查委员会评估的总体人群的ORR 85.9% ，符合方案的28例患者经PET评估的CR 53.6%6，奥布替尼在r/r MCL患者中快速起效，中位起效时间为1.9个月，6个月缓解率达90.1%(95%CI: 81.76%, 95.73%)，奥布替尼治疗r/rMCL不良反应多为1-2级，无≥3级出血、房颤、腹泻发生。
最后宋玉琴教授做了总结与展望：奥布替尼作为新型BTK抑制剂，为中枢神经系统淋巴瘤的治疗带来了新的选择。目前，奥布替尼单药或联合化疗治疗中枢神经系统淋巴瘤患者是较好的选择。奥布替尼以其更有效、更安全、更便捷的优势，有望为更多血液肿瘤患者带来获益。期待奥布替尼早日上市获批适应症扬帆启航，乘风破浪助力中国恶性肿瘤治疗新发展。
1.Dunleavy K,et al.Cancer Treat Rev.2018 Apr;6541-46.
2.ChristianGrommesetal.Cancer Discov.2017 September;7(9):1018–1029.
3.GrommesCetal.Blood.2019Jan31;133(5):436-445.
4.Yoshitaka Narita et al.Neuro Oncol. 2020 Jun 25;noaa145.
5.XuW,etal.2019 ASH poster. 数据截止日期：2019年8月9日.
6.YQSong, et al. 2019 ASH oral abstract. 数据截止日期：2019年9月30日.
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