研究在《肺癌杂志》在线发表
这项研究回顾了2015年6月1日～2019年6月30日在同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科接受治疗的晚期NSCLC病例，最终有300例接受PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者被纳入分析。通过分析入组患者的临床特征及影像学特征以及上海肺科医院MDT团队协助诊断与鉴别诊断，发生ICI-肺炎的患者占18%，（54/300），中位发生时间为3.8个月（0.7个月～21.0个月）。
图1 基线外周血AEC与ICI-肺炎（图A未发表）
如图1所示，课题组发现ICI-肺炎组的基线外周血嗜酸性粒细胞绝对数（AEC）显著高于未发生ICI-肺炎组。接着，采用受试者工作特征（ROC）曲线评估AEC对于ICI-肺炎的预测效能，并找到了预测ICI-肺炎发生的最佳阈值为0.125×109cells/L（曲线下面积[AUC]=0.680，95% CI为0.598-0.762，灵敏度= 70.4%，特异度= 60.1%，P < 0.001）（图2A）。
以0.125×109cells/L为cutoff值，将300例患者分为AEC高水平组（AEC≥0.125×109cells/L）和AEC低水平组（AEC<0.125×109cells/L），结果提示，ICI-肺炎多发生在AEC高水平组（图2B）。总的来说，基线外周血AEC≥0.125×109cells/L与ICI-肺炎的发生具有显著相关性。
图2 基线外周血AEC高水平与ICI-肺炎的发生相关
基于上述结果，进一步分了析AEC高水平组和低水平组免疫疗效的差异。结果发现，AEC高水平组的客观缓解率（ORR）显著高于AEC低水平组（P = 0.029）（图3A）。此外，AEC高水平组的无进展生存（PFS）期较AEC低水平组明显延长，分别为8.93个月和5.87个月（P = 0.038）（图3B）。但是两组之间的总生存（OS）期并无显著性差异（图3C）。
图3 基线外周血AEC高水平与免疫治疗获益相关
本研究结果提示，外周血AEC高水平增加了ICI-肺炎的发生风险。然而，ICI-肺炎的生物学机制尚未明确。有研究发现对临床诊断为ICI-肺炎的患者进行尸检，在肺组织中发现了大量CD8+ T细胞浸润。类似地，Suresh等人在ICI-肺炎患者的支气管肺泡灌洗液中发现了以CD4+ T细胞为主的淋巴细胞数量增多。由此可以提出假设，肺组织中活化的T细胞浸润增加，最终导致了ICI-肺炎的发生。既往研究提示，嗜酸性粒细胞在激活T细胞、募集CD8+T细胞等过程中发挥作用。此外，也有研究者在ICI-肺炎患者的肺组织中发现了嗜酸性粒细胞的浸润。这些现象提示了嗜酸性粒细胞与ICI-肺炎的发生存在密切联系。不过，嗜酸性粒细胞对于ICI-肺炎的预测效能，需在样本量更大的研究中进一步验证。
该研究是首个在接受ICI治疗的NSCLC患者中评估基线外周血AEC与ICI-肺炎及免疫疗效的研究，不仅提示了嗜酸性粒细胞与ICI-肺炎发生的相关性，还为嗜酸性粒细胞预测免疫疗效提供了数据支持。嗜酸性粒细胞与免疫治疗获益的相关性，已在多种恶性肿瘤中被证实。该研究中，基线外周血AEC高水平的患者PFS和ORR均优于AEC低水平的患者，但是OS却无显著获益。可能是因为ICI-肺炎高风险会影响患者接受免疫治疗的总体生存。
该研究发现的与ICI-肺炎发生相关的风险因素，将有助于提高临床实践中对ICI-肺炎发生的警惕性，从而早期发现早期治疗ICI-肺炎；也提示在关注患者临床获益的同时，需密切关注包括ICI-肺炎在内的irAE，如何在临床实践中做到最大程度的提升患者疗效，同时注重患者用药安全性，是我们目前在免疫治疗时代需要重点关注的问题。
研究者团队执笔书写了2019年中国肿瘤临床学会CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南中关于肺毒性的管理，强调在ICI单药或者联合治疗的全程中，监测毒性与评价疗效同样重要，联合治疗时需要提高监测频率，包括症状变化、血生化指标及影像学检查等，毒性监测包括治疗中监测和治疗后随访，主张开展多学科MDT诊疗模式，积极诊断和治疗免疫相关肺毒性。
多个回顾性研究和病例系列研究表明，免疫相关肺炎在真实世界中发生率不低，CIP的发生有致命风险。本研究发现的与ICI-肺炎发生相关的风险因素，将有助于提高临床实践中对ICI-肺炎发生的警惕性，从而早期发现早期治疗ICI-肺炎；也提示在关注患者临床获益的同时，需密切关注包括ICI-肺炎在内的irAE，如何在临床实践中做到最大程度的提升患者疗效，同时注重患者用药安全性，是我们目前在免疫治疗时代需要重点关注的问题。将来需要继续提高我们对CIP生物学基础的理解，进一步优化诊断和全程管理的策略。
感谢同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授、任胜祥教授、吴凤英教授，放射科孙希文教授、江森教授、尤小芳教授，以及周斐博士、蒋涛博士，对本研究做出的贡献。
专家简介
苏春霞 教授
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 副主任
副主任医师、副教授、博士生导师
中国肿瘤临床学会（CSCO）患教专委会 副主委
CSCO转化专委会 副秘书长
CSCO免疫治疗专委会 常委
CSCO非小细胞肺癌专委会 委员
北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会 副主委
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 常委兼秘书长
擅长领域：肺癌精准靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗及耐药机制与对策，肺癌的的筛查和早期诊断，肺癌的个体化及综合治疗策略；发表第一作者或通讯作者SCI文章30余篇
获得奖项：国家科学技术进步奖二等奖、上海科学技术进步奖一等奖、中国抗癌协会科技一等奖、华夏医学一等奖、中华科技二等奖、上海市科学技术普及奖二等奖、上海市科普贡献奖二等奖、上海市优秀杰出青年医师、上海市卫计委青年五四奖章、第三届国之名医-优秀风范奖
作者 | 储香玲 苏春霞（同济大学附属上海市肺科医院）
编辑 | 郝冉(中国医学论坛报)
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