早期联合降糖治疗的理想CP！

谁才是二甲双胍的“理想CP”？

2020年4月出炉的我国糖尿病流行病学数据显示，我国糖尿病患者总人数近1.3亿，成人患病率为12.8%，患者的知晓率、治疗率和控制率均不足50%[1]。一方面应加强国人的糖尿病知识教育，提高筛查率，做到早诊早治；另一方面，我国糖尿病的治疗不足，接受治疗的患者半数以上血糖控制不佳。糖尿病的治疗上国内指南推荐二甲双胍起始，对双胍失效后如何选择接下来的治疗方案，一直是国内医务工作者努力的方向，其中双胍失效后早期联合方案也是近年来比较关注的问题……

为何大家开始越来越关注联合治疗？尤其是早期联合

2型糖尿病（T2D）是进行性疾病，单一药物无法将血糖控制在理想范围，且随着研究的深入，对于T2D的病理生理学认识从“三英会”上升到“八重奏”，单药治疗作用机制单一，无法持久稳定控糖。临床研究发现，早期联合治疗能够更好改善血糖控制，成为指南推荐的降糖策略：2020美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学会（AACE/ACE）指南提出，二甲双胍单药治疗3个月糖化血红蛋白（HbA_1C）仍＞7.0%，则应联合第二种降糖药[2]。2020年美国糖尿病协会（ADA）指南更是建议，对于部分患者可以在治疗初期即考虑联合治疗，以延长治疗失效的时间，今年9月ADA指南更新，将此意见作为A级证据推荐[3]。权威指南为何将早期联合治疗放在如此重要的地位呢？

研究发现，早期联合治疗可以纠正多种病理生理缺陷，解除高糖毒性，延缓β细胞进行性衰竭，具体表现在以下5个方面[4]：

• 早期联合不同机制的药物，增强降糖疗效，及时纠正糖代谢紊乱，使HbA_1C早期尽快达标。
  

• 改善β细胞功能，减轻胰岛素抵抗。
  

• 减少单药治疗剂量，避免因剂量过大而带来的不良反应。
  

• 良好并持久地控制血糖。

• 延缓糖尿病相关并发症的发生和发展。

早期二甲双胍联合DPP-4i有何优势？

目前联合治疗降糖方案繁多，究竟该如何选择？

今年9月最新发布的ADA指南明确指出应以患者为中心的方法来指导药物的选择，考虑因素包括心血管风险、低血糖风险，药物对体重的影响、成本、副作用风险和患者偏好^[3]。特别强调选择降糖药物时应尽量避免副作用，尤其是避免低血糖和体重增加，同时考虑治疗成本和患者偏好。

二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）作为新型降糖药，以其独特的作用机制、确切的疗效以及全面的安全性，在与二甲双胍的联合中占有一席之地。

首先，DPP-4i通过抑制DPP-4对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的快速灭活，增加内源性GLP-1浓度，刺激胰岛素分泌而降糖，与二甲双胍联合可以形成降糖机制互补，实现更好的血糖控制。一项纳入8项随机对照研究（RCT）的荟萃（Meta）分析，评估DPP-4i联合二甲双胍与二甲双胍单药的疗效和安全性。结果提示，与二甲双胍单药相比，联合治疗使HbA_1C进一步下降0.49%（95%CI -0.57，-0.40；P＜0.0001），空腹血糖（FPG）进一步下降0.80mmol/L（95%CI -0.87，-0.74；P＜0.0001）[5]。

其次，DPP-4i整体安全性好，不增加低血糖风险，同时对体重的影响小[6]。DPP-4i为葡萄糖依赖性降糖，高血糖时一方面促进β细胞分泌胰岛素，另一方面抑制α细胞分泌胰高糖素，对胰岛细胞具有双向调节作用，更好地发挥降糖效果；而在低血糖时刺激α细胞分泌胰高糖素，升高血糖，因此低血糖风险小[7]。上述Meta分析的安全性结果提示，DPP-4i联合二甲双胍较二甲双胍单药不增加低血糖风险（RR=1.04，95%CI 0.72，1.50，P=0.82）[5]。

此外，DPP-4i的心血管安全性好，目前已发表的大型心血管终点事件研究（CVOT）均显示其不增加心血管事件风险。一项纳入90个研究的Meta分析，主要包含9种全球获批上市的DPP-4i，旨在评价DPP-4i的心血管安全性，结果提示：与安慰剂相比，DPP-4i不增加心衰、全因死亡、心血管死亡、缺血性卒中等心血管事件的风险（P＞0.05）[8]。

DPP-4i“五朵金花”中，谁才是双胍的“理想CP”？

目前，我国上市5种DPP-4i，被称为“五朵金花”。“五朵金花”虽属同类，但相似不相同（图1）。利格列汀在疗效上与安全性上均有良好表现，它代谢排泄途径独特，主要经由胆汁和肠道排出体外，仅5%左右通过肾脏排泄，仅约10%经过肝脏代谢，有良好的肝肾安全性，全程无需调整剂量，即便是中重度的肝、肾功能不全的患者，同时心血管安全性经过广泛T2D患者群验证。

图1 五种DPP-4i的比较

利格列汀疗效确切，显著改善血糖控制，一项纳入多个RCT的汇总分析，探讨利格列汀用于亚洲T2D患者的疗效和安全性，结果提示，与安慰剂相比，利格列汀显著降低HbA_1C达0.79%，空腹血糖（FPG）降低1.0mmol/L，餐后血糖（PPG）下降3.2mmol/L；且与安慰剂相比，不显著增加体重（0.91 vs. 0.19kg，95%CI 0.28，1.05）[9]。

     

图2 ：利格列汀用于亚洲T2DM的疗效（HbA_1C、FPG和PPG）

在心血管安全性方面，利格列汀证据也最为充分：纳入超过13000例患者的大规模的利格列汀CVOT研究——CARMELINA研究与CAROLINA研究非常一致地证实了其心血管安全性。这两项研究纳入的人群整体涵盖了临床常见且关注的、从相对早期到中晚期的广泛T2D患者群，包括心血管疾病（CVD）高风险、合并CVD或慢性肾脏疾病（CKD）的患者，两项研究均显示出利格列汀良好的心血管安全性，不增加心血管事件相关风险（图3、图4）[10，11]。

3-point MACE：心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中

图3：CARMELINA 主要终点结果

3P-MACE：心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中

图4：CAROLINA 主要终点结果

综上，在5种DPP-4i中，利格列汀疗效确切、低血糖、肝肾安全性、心血管安全性等各方面都表现良好，5mg一天一次，全程无需调整剂量，既有效又安全便捷，是二甲双胍的理想CP。

总结

近年来，糖尿病的早期联合治疗受到越来越多的关注，循证证据的发布，推动着指南的更新，早期联合成为部分患者的首荐治疗方案。而在早期联合治疗方案的选择上，指南提出应以患者为中心，尽量避免副作用，尤其是避免低血糖和体重增加，同时考虑治疗成本和患者偏好。

利格列汀降糖疗效确切，体重增加和低血糖风险低，心血管、肝、肾安全性良好，且5mg一天一次的服用方式可提高患者依从性，与二甲双胍组成 “理想CP”，可助力糖尿病血糖管理。

审稿专家

邵迎红教授，解放军总医院副主任医师，医学博士。承担全军医药卫生科研基金课题，国家863专项课题“医疗信息融合与临床支持系统”分课题，院级教学成果三等奖，荣立三等功1次，学会兼职，第四届中国老年学学会老年医学委员会老年内分泌代谢专家委员会委员，北京医师协会内分泌专家委员会常任理事，《中华老年多器官疾病杂志》编委。

参考文献:

1.Yongze Li , Di Teng , Xiaoguang Shi,et al.BMJ. 2020 Apr 28;369:m997. 

2.Alan J. Garber, Yehuda Handelsman, George Grunberger,et al.The comprehensive type 2 diabets management algorithm. Endocr Pract. 2020;26(No. 1):107-139. 

3.Kacie Doyle-Delgado , James J Chamberlain , Jay H Shubrook,et al. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment of Type 2 Diabetes: Synopsis of the 2020 American Diabetes Association's Standards of Medical Care in Diabetes Clinical Guideline. Ann Intern Med. 2020 Sep 1.  doi: 10.7326/M20-2470. 

4.梁蝶霏, 李焱. 糖尿病治疗之困:单药足量还是早期联合?[J]. 药品评价, 2016, 13(021):18-21. 

5.D Wu , L Li, C Liu.Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin as initial combination therapy and as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis.Diabetes Obes Metab. 2014 Jan;16(1):30-7. 

6.中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J]. 中国实用内科杂志, 2018, v.38(04):292-344. 

7.Bo Ahrén , James E Foley. Improved glucose regulation in type 2 diabetic patients with DPP-4 inhibitors: focus on alpha and beta cell function and lipid metabolism. Diabetologia. 2016 May;59(5):907-17. 

8.Islam Y Elgendy , Ahmed N Mahmoud , Amr F Barakat,et al. Cardiovascular Safety of Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors: A Meta-Analysis of Placebo-Controlled Randomized Trials.Am J Cardiovasc Drugs. 2017 Apr;17(2):143-155. 

9.Zhengpei Zeng, Dong Seop Choi, Viswanathan Mohan,et al. Efficacy and safety of linagliptin as monotherapy or add-on treatment in Asian patients with suboptimal glycemic control: a pooled analysis. Curr Med Res Opin. 2015 Jan;31(1):99-106. 

10.Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial.JAMA. 2019 Jan 1;321(1):69-79.  

11.Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE,et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial.JAMA. 2019 Sep 19;322(12):1155-66. 

审批编号：PC-CN-101929，有效期2021-10-21，资料过期，视同作废。