Fitusiran是一种每月一次、皮下注射的研究性非因子替代疗法,它使用一种称为小干扰RNA(siRNA)的干扰机制(有时也称为沉默RNA)来靶向并减少AT,从而促进血友病A或B的患者有足够的凝血酶生成,以恢复止血和防止出血。Alnylam公司使用其ESC-GalNAc共轭技术开发了该疗法,且使皮下给药具有更高的效力和耐久性。此外,也有潜力用于治疗其他罕见的出血性疾病。 由于安全原因,这已经不是赛诺菲第一次暂停fitusiran的研究了。2017年,一名血友病A患者在一项2期研究中死于血栓事件或血凝块后,fitusiran研发遭遇美国食品和药品管理局(FDA)的临床叫停。Alnylam在试验中暂停了患者给药,并制定了一项策略,以改善安全性监测,降低致命血栓影响更多患者的风险。 但2017年12月中旬,赛诺菲和Alnylam宣布,美国FDA批准fitusiran研究的方案修订和其他更新的临床资料,允许重启fitusiran针对血友病患者的临床研究,包括2期开放标签扩展研究和3期研究计划ATLAS。 2018年,赛诺菲获得了fitusiran的全球专利权,当时这家法国制药公司和Alnylam重组了一项开发协议,此前的开发协议中fitusiran和现已获批针对淀粉样变性的药物Onpattro(patirsiran)是按地域划分的营销权利。此后,赛诺菲旗下部门Genzyme专注于开发fitusiran治疗血友病A和B。 临床1期研究表明,fitusiran可降低抗凝血酶(AT)水平,并且在没有抑制剂的A型和B型血友病患者中增加了凝血酶(thrombin)的产生。之后的2期研究表明,在替代因子或旁路药物的共同给药期间,fitusiran的安全性和耐受性数据同样令人鼓舞,并且没有血栓栓塞事件发生。 2019年8月,fitusiran的临床试验申请获得了CDE的默示许可,用于治疗有或没有抑制性抗体的A型或B型血友病成年患者和12岁及以上青少年患者,以预防或减少出血的发生频率。 今年6月,赛诺菲在世界血友病联合会网络峰会上发布最新报告,分享了针对fitusiran疗效和安全性的2期开放标签延伸(OLE)研究的中期分析结果,34名曾经参与过fitusiran研究的中重度血友病A和B患者每月接受固定剂量50毫克或80毫克fitusiran治疗,随访时间长达4.7年,中位暴露时间为2.6年。结果显示,无论是否使用抑制剂,患者抗凝血酶水平持续降低(较基线降低约75%),导致凝血酶峰值中位数位于健康志愿者观察到的范围下限。整体平均年化出血率(ABR)降低,为0.84。研究前接受预防性治疗的患者的平均ABR值为2.0,先前需要治疗的患者的平均ABR值为12.0。这强化了fitusiran在近5年时间内持续恢复止血平衡和降低ABR的潜力。 然而命运多舛的fitusiran在即将接近胜利的研究中,再次遭遇安全问题困境。据悉,最新的研究暂停因为新的不良事件发生,但赛诺菲尚未公布不良事件的具体情况。但如果fitusiran未来能顺利获批,安全性也将是赛诺菲及外界需要时时关心的问题。参考来源:1.Sanofi, Alnylam's hemophilia med fitusiran is on hold—again 2.Sanofi announces positive long-term efficacy and safety data for fitusiran from interim analysis of Phase 2 extension study in people with hemophilia A and B, with or without inhibitors 3.Global Dosing Hold in Fitusiran Trials Initiated by Sanofi Genzyme to Investigate New Adverse Events