Fitusiran是一种每月一次、皮下注射的研究性非因子替代疗法，它使用一种称为小干扰RNA（siRNA）的干扰机制（有时也称为沉默RNA）来靶向并减少AT，从而促进血友病A或B的患者有足够的凝血酶生成，以恢复止血和防止出血。Alnylam公司使用其ESC-GalNAc共轭技术开发了该疗法，且使皮下给药具有更高的效力和耐久性。此外，也有潜力用于治疗其他罕见的出血性疾病。 由于安全原因，这已经不是赛诺菲第一次暂停fitusiran的研究了。2017年，一名血友病A患者在一项2期研究中死于血栓事件或血凝块后，fitusiran研发遭遇美国食品和药品管理局（FDA）的临床叫停。Alnylam在试验中暂停了患者给药，并制定了一项策略，以改善安全性监测，降低致命血栓影响更多患者的风险。 但2017年12月中旬，赛诺菲和Alnylam宣布，美国FDA批准fitusiran研究的方案修订和其他更新的临床资料，允许重启fitusiran针对血友病患者的临床研究，包括2期开放标签扩展研究和3期研究计划ATLAS。 2018年，赛诺菲获得了fitusiran的全球专利权，当时这家法国制药公司和Alnylam重组了一项开发协议，此前的开发协议中fitusiran和现已获批针对淀粉样变性的药物Onpattro（patirsiran）是按地域划分的营销权利。此后，赛诺菲旗下部门Genzyme专注于开发fitusiran治疗血友病A和B。 临床1期研究表明，fitusiran可降低抗凝血酶（AT）水平，并且在没有抑制剂的A型和B型血友病患者中增加了凝血酶（thrombin）的产生。之后的2期研究表明，在替代因子或旁路药物的共同给药期间，fitusiran的安全性和耐受性数据同样令人鼓舞，并且没有血栓栓塞事件发生。 2019年8月，fitusiran的临床试验申请获得了CDE的默示许可，用于治疗有或没有抑制性抗体的A型或B型血友病成年患者和12岁及以上青少年患者，以预防或减少出血的发生频率。 今年6月，赛诺菲在世界血友病联合会网络峰会上发布最新报告，分享了针对fitusiran疗效和安全性的2期开放标签延伸（OLE）研究的中期分析结果，34名曾经参与过fitusiran研究的中重度血友病A和B患者每月接受固定剂量50毫克或80毫克fitusiran治疗，随访时间长达4.7年，中位暴露时间为2.6年。结果显示，无论是否使用抑制剂，患者抗凝血酶水平持续降低（较基线降低约75%），导致凝血酶峰值中位数位于健康志愿者观察到的范围下限。整体平均年化出血率（ABR）降低，为0.84。研究前接受预防性治疗的患者的平均ABR值为2.0，先前需要治疗的患者的平均ABR值为12.0。这强化了fitusiran在近5年时间内持续恢复止血平衡和降低ABR的潜力。 然而命运多舛的fitusiran在即将接近胜利的研究中，再次遭遇安全问题困境。据悉，最新的研究暂停因为新的不良事件发生，但赛诺菲尚未公布不良事件的具体情况。但如果fitusiran未来能顺利获批，安全性也将是赛诺菲及外界需要时时关心的问题。参考来源：1.Sanofi, Alnylam's hemophilia med fitusiran is on hold—again 2.Sanofi announces positive long-term efficacy and safety data for fitusiran from interim analysis of Phase 2 extension study in people with hemophilia A and B, with or without inhibitors 3.Global Dosing Hold in Fitusiran Trials Initiated by Sanofi Genzyme to Investigate New Adverse Events
