钱浩然教授：跨越八年，再谈伊马替尼辅助治疗高复发风险GIST价值

来源：GIST在线

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原发性胃肠间质瘤指的是首次发病，发现时单个病灶，没有转移的胃肠间质瘤。这一类胃肠间质瘤如果直径超过2cm，或者有一些不良因素（比如肿瘤质地不均匀、疼痛、消化道出血等临床症状）^[1]，需要进行治疗，首选方式就是手术切除。

手术完整切除了原发性胃肠间质瘤，是不是这种疾病就治愈了呢？答案是否定的。因为一部分胃肠间质瘤是恶性的，存在复发转移的风险。不同的原发性胃肠间质瘤，手术以后复发的风险高低不同，为此目前制定了多种原发性胃肠间质瘤手术完整切除后复发风险的评估方法，包括NIH标准、AFIP标准、列线图、热图等。

拿最常用的NIH标准来说^[2]，根据肿瘤大小不同、核分裂象多少、肿瘤原发的部位和术前/术中是否破裂，将术后复发的风险分为四个等级——极低危险度、低危险度、中危险度和高危险度。对于中、高危险度的原发性胃肠间质瘤，手术以后通过靶向药物伊马替尼来预防肿瘤复发，被称之为术后辅助治疗（简称辅助治疗），这也就是今天探讨的话题。

术后辅助伊马替尼治疗能否降低复发延长生存，证据最重要。最早得出结论认为术后辅助伊马替尼治疗对患者有益的研究是Z9001研究^[3]，该研究的结论认为与单纯手术相比，术后辅助伊马替尼治疗1年可以显著提高中、高复发风险患者的无瘤生存。

Z9001虽然得出了人们想要的结论，但该研究经过长期的观察发现，1年停用伊马替尼后，还是出现了相当多的患者肿瘤再次复发，从而导致两组患者的总生存情况没有明显差异。于是，在一片延长术后辅助伊马替尼用药时间的呼声中，今天谈论的主角SSG XVIII研究粉墨登场。

SSGXVIII研究曾经在2012年在JAMA杂志上首次发表了其初步的研究结果^[4]。当时的主要结论是：和以前辅助1年伊马替尼相比，辅助3年可以明显改善高复发风险胃肠间质瘤患者术后的无瘤生存和总生存时间。和Z9001研究不同，这是首次提到延长辅助时间可以延长总生存时间。

而后该研究的团队在2014年^[5]、2016年^[6]和2017年^[7]又在不同的杂志上从不同的角度对SSGXVIII研究进行了相关解读。今年5月，经过了10年的随访，SSGXVIII研究长期的研究结果得以发表^[8]。那么经过了八年的累积，该研究又给了我们哪些新的启发呢？为此特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院钱浩然教授进行初步解读。

01

3年伊马替尼辅助治疗，多少高复发风险GIST患者能被治愈？

根据多个文献回顾性分析，高复发风险的胃肠间质瘤单纯通过手术切除，有40%的患者获得临床治愈。

而最近的这篇文章告诉我们，如果加上3年的术后辅助伊马替尼，高危患者的10年无瘤生存将达到52.5%，而其对照组1年辅助的10年无瘤生存为41.8%。这两个10年的RFS数据是一个最新的佐证，证明延长辅助治疗时间，的确可以增加治愈率。

2012年JAMA上的文章使用的是术后5年无瘤生存，停用伊马替尼仅仅两年。这对于一些生长缓慢的胃肠间质瘤来说，说明其已治愈似乎有点草率。而术后10年无瘤生存，停用伊马替尼已经超过7年，这时患者仍没有肿瘤复发，完全可以认为获得临床治愈。

02

伊马替尼辅助治疗，减少还是推迟了高复发风险GIST术后复发？

新出炉的文章除了给出10年无瘤生存数据，还给出了10年的总生存数据：3年的术后辅助伊马替尼组10年总生存率为79%，而1年的术后辅助伊马替尼组该数据为65.3%，差距比RFS更加明显。

怎么来解读10年总生存这个数据呢？首先我必须强调一点，总生存的差异在同样是术后辅助III期临床研究的Z9001和62024两个研究中是没有的。这一数据初步回答了一个困扰业界已久的问题，即伊马替尼辅助治疗3年到底是减少了术后的复发，还是推迟了术后的复发。

Z9001研究没有给我们结论，因为1年辅助治疗结束后仍然在辅助治疗组出现复发的高峰，从而导致辅助治疗组和对照组总生存情况无差异。但现在的数据告诉我们，辅助治疗的确可以实实在在减少复发，多治愈了10%以上的高复发风险GIST患者。

03

伊马替尼辅助治疗安全性如何？

伊马替尼的安全性毋庸置疑，这一点已经在复发转移性胃肠间质瘤患者的治疗过程中得到充分的体现。当然辅助治疗对于药物的安全性的要求更高，毕竟部分患者不进行辅助治疗也不一定会复发。

新出炉的文章中提到了两个安全性指标，一个是心脏意外事件，一个是除胃肠间质瘤以外的第二肿瘤的发生率。而这两个指标在研究的两个组之间是没有差异的。

04

SSG XVIII研究的隐匿性结果

SSG XVIII研究的这篇长期随访的文章中有个相当隐匿但值得深思的结果，即入组患者复发后的转归。

辅助治疗1年后复发的患者和辅助治疗3年后复发的患者均按复发转移性胃肠间质瘤治疗的原则进行治疗，其中位生存期类似，分别是6.7年和6.4年。这组数据两组之间并没有差异，但和复发转移性胃肠间质瘤III期临床研究S0033^[9]和62005^[10]的中位总生存期比较还有能获得一些额外的信息的。

我们知道上述两个III期临床研究在2017年也都报告了长期随访的数据，中位总生存期为4.3年和3.9年。结合这篇文章的数据（试验基本在同一时期），我个人觉得至少说明两点：

1. 伊马替尼辅助用药停药后复发再进行伊马替尼治疗，疗效并没有如同传统化疗类似大打折扣，否则本试验复发后的总生存数据应该很难看。

2. 入组的患者经过了严格的随访，患者原先都切除了原发病灶，发现复发时肿瘤负荷多数不高。这一点说明，全程管理和低肿瘤负荷对于复发转移性患者长期生存的重要性。

总之，SSG XVIII研究长期随访结果为原发性胃肠间质瘤术后高危患者进行辅助治疗3年提供了一个完全可以信赖的依据。当然，这个研究并非完美，也不会是终点。继续延长术后辅助用药时间能否进一步扩大治愈的患者人群，哪些患者人群将从辅助用药时间延长中获益，带着这些问题我们会开启新的研究，踏上新的征程。

参考文献：（可上下滑动查看）

[1]叶颖江,沈琳,李健,张波,高志冬,王超,郭旭,王坚,王屹,王跃祥,张信华.小胃肠间质瘤诊疗中国专家共识(2020年版)[J].临床肿瘤学杂志,2020,25(04):349-355.

[2] Dematteo Ronald P.Gold Jason S.Saran Lisa et al. (2008).Tumor mitotic rate, size, and location independently predict recurrence afterresection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST). Cancer, 112(3),608-15. 

[3] Dematteo Ronald P,Ballman Karla V,Antonescu Cristina R et al.Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primarygastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlledtrial.[J] .Lancet, 2009, 373: 1097-104.

[4] Joensuu Heikki,Eriksson Mikael,Sundby Hall Kirsten et al. Onevs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromaltumor: a randomized trial.[J] .JAMA, 2012, 307: 1265-72.

[5] Joensuu Heikki,Eriksson Mikael,Hall Kirsten Sundby et al.Risk factors for gastrointestinal stromal tumor recurrence in patients treatedwith adjuvant imatinib.[J] .Cancer, 2014, 120: 2325-33.

[6] Joensuu Heikki,Eriksson Mikael,Sundby Hall Kirsten et al.Adjuvant Imatinib for High-Risk GI Stromal Tumor: Analysis of a RandomizedTrial.[J] .J Clin Oncol,2016, 34: 244-50.

[7] Joensuu Heikki,Wardelmann Eva,Sihto Harri et al. Effect ofKIT and PDGFRA Mutations on Survival in Patients With Gastrointestinal StromalTumors Treated With Adjuvant Imatinib: An Exploratory Analysis of a RandomizedClinical Trial.[J] .JAMA Oncol, 2017, 3: 602-609.

[8] Joensuu Heikki,Eriksson Mikael,Sundby Hall Kirsten et al.Survival Outcomes Associated With 3 Years vs 1 Year of Adjuvant Imatinib for PatientsWith High-Risk Gastrointestinal Stromal Tumors: An Analysis of a RandomizedClinical Trial After 10-Year Follow-up.[J] .JAMA Oncol, 2020, undefined:undefined.

[9] Heinrich Michael C,Rankin Cathryn,Blanke Charles D et al.Correlation of Long-term Results of Imatinib in Advanced GastrointestinalStromal Tumors With Next-Generation Sequencing Results: Analysis of Phase 3SWOG Intergroup Trial S0033.[J] .JAMA Oncol, 2017, 3: 944-952.

[10] Casali Paolo G, Zalcberg John, Le Cesne Axel et al. Ten-YearProgression-Free and Overall Survival in Patients With Unresectable orMetastatic GI Stromal Tumors: Long-Term Analysis of the European Organisationfor Research and Treatment of Cancer, Italian Sarcoma Group, and AustralasianGastrointestinal Trials Group Intergroup Phase III Randomized Trial on Imatinibat Two Dose Levels.[J] .J. Clin. Oncol.2017, 35: 1713-1720.