多巴胺能神经元退行性死亡是临床上导致PD的主要病理机制,目前研究认为凋亡、坏死性凋亡和自噬性死亡等方式都参与了多巴胺能神经元的退行性丢失过程。但是,这些死亡方式都不足以解释其病理进程和机制,深入研究发现这些死亡方式都存在一个共同特征,即:多巴胺能神经元细胞的脂质过氧化损伤。真正能反应细胞脂质过氧化的细胞死亡方式是近些年新发现的细胞死亡方式——铁死亡。铁死亡主要特征是以铁离子的负荷增多为驱动因素和大量脂质过氧化物为细胞致死因素,而这些特征与临床上帕金森病人的脑变化分子生物学特征高度吻合。 暨南大学何蓉蓉教授团队长期关注情志应激诱导的细胞氧化应激损伤对帕金森病“易感性”影响,并提出多巴胺能神经元磷脂氧化可能是帕金森病的重要病理机制。Kagan教授课题组之前发现,15-LOX在伴侣分子PEBP1的作用下能够锚定到细胞膜上,特异性氧化磷脂酰乙醇胺(PE)生成氧化型磷脂酰乙醇胺(ox-PE),其中PE氧化产物15-HpETE-PE是细胞发生铁死亡的重要信号分子(Nat Chem Biol. 2017, 13:81-90;Cell. 2017, 171:628-641)。双方在合作过程中证实多巴胺能神经元磷脂氧化参与了帕金森的病理过程,且其机制与氧化磷脂的修复不力有关。 生物膜内磷脂的不饱和脂肪酸链不断被氧化,又不断被修复,如果修复不及时导致磷脂过氧化物大量堆积就可能引发细胞发生铁死亡。在氧化磷脂修复过程中,钙非依赖磷脂酶A2β(iPLA2β,对应基因名称是PNPLA9)发挥了重要作用。iPLA2β是一种特异性水解磷脂的sn-2酰基键的蛋白,对细胞膜氧化磷脂清除和磷脂的重构具有重要作用。临床研究显示,PNPLA9突变和帕金森病发病密切相关,但是其发病机制却不清楚。临床中已经发现80多种不同的PNPLA9突变类型,在该研究中作者重点关注PNPLA9R747W突变类型的发病机制,所获结论对其他突变类型也适用。 近日,暨南大学何蓉蓉教授团队和匹兹堡大学Valerain E. Kagan教授团队合作在 Nature Chemical Biology 杂志在线发表了题为:Phospholipase iPLA2β Averts Ferroptosis By Eliminating A Redox Lipid Death Signal 的研究论文。 该研究利用氧化脂质组学等技术阐明了磷脂重塑关键蛋白iPLA2β突变导致其水解氧化磷脂ox-PE活力下降,导致多巴胺能神经元中氧化磷脂堆积。 该研究发现,iPLA2β是铁死亡的一个重要调节蛋白,其活性丧失引起的脂质过氧化物累积与帕金森病的发生紧密相关,抑制铁死亡有望成为治疗帕金森病的一种新策略。