本文原载于《国际脑血管病杂志》2016年第5期
皮质下缺血性血管病(subcortical ischemic vascular disease, SIVD)是一组由脑部小血管疾病导致的，以皮质下多发腔隙性脑梗死和脑白质病变为主要损害的缺血性脑血管病，有时也被称为皮质下脑血管病，以不同程度的认知损害和多种皮质下损害的临床特点，如步态障碍、排尿障碍、假性延髓麻痹、跌倒、情感失禁、抑郁和锥体外系症候群等为主要表现，被认为是引起血管性认知损害(vascular cognitive impairment, VCI)的最重要和常见的原因[1]。 VCI包括非痴呆型血管性认知损害(vascular cognitive impairment, no dementia; VCIND)、血管性痴呆(vascular dementia, VaD)和混合性痴呆等类型。若早期发现皮质下缺血性血管性认知损害(subcortical ischemic vascular cognitive impairment, SIVCI)或称为皮质下血管性认知损害(subcortical vascular cognitive impairment, sVCI)患者，会使其在VaD发生前得到识别甚至逆转成为可能。然而，SIVCI缺乏特异性的客观指标，多数研究诊断所采用的神经心理量表和MRI影像学标准尚未统一，其早期诊断仍是难点，亟待解决。另外，如能更深入地了解SIVCI的发病机制，将会对疾病的治疗和预防起到积极的作用，提高患者生存质量并减轻社会负担。
功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)是近20年发展起来的一种功能影像学技术。由于空间和时间分辨率较高，被检测者不必辐射暴露，而且可对同一患者重复检查而无危险性，血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent, BOLD)fMRI技术已广泛应用于脑功能的研究。与任务fMRI相比，静息态功能磁共振(resting-state fMRI, rsfMRI)简单易行，患者易配合，研究人员更容易操作和控制质量，尤其适合于大样本多中心临床研究[2]。近年来的研究显示，rsfMRI有可能为SIVCI的诊断以及进一步深入研究其发病机制提供客观指标。现就rsfMRI技术及其在SIVCI中的临床应用做一综述。
1.1 rsfMRI的原理
rsfMRI主要是指基于BOLD信号的成像方法，最早由Ogawa和Lee[3]提出。其基本原理是：大脑神经元兴奋时会引起局部脑血流量和血液内含氧血红蛋白增高，局部耗氧量增加，由于局部脑血流量显著增加而耗氧量仅轻微增加，其结果是毛细血管和静脉内的含氧血红蛋白浓度相对增高，脱氧血红蛋白浓度相对降低。脱氧血红蛋白是一种顺磁性物质，可使氢质子周围的磁场稳定性下降，使T2*衰减时间缩短，因此，脱氧血红蛋白的相对下降使T2*加权成像中的兴奋区信号增强为高信号[4]。 rsfMRI是指在静息状态(即没有任务，受试者处于安静、闭眼、放松、静止，并避免任何结构性思维活动的状态)下，通过MRI设备采集BOLD信号并分析其低频(0.01～0.08 Hz)部分神经元振荡来间接反映神经元的自发活动。rsfMRI是目前研究人脑自发活动的最佳手段之一，已成为近年来神经认知等领域的研究热点。
1.2 默认网络
在清醒状态下，成人脑占体重的2%，却消耗了人体总耗能的20%[5]。人脑在执行特定任务时的耗能不足5%，大多数耗能是在静息状态下消耗的[6]，即约95%以上的耗能被用于参与静息态下的谷氨酸循环和神经元信号处理。当人脑处于静息状态时，脑功能并非完全静止，而是存在内在的功能活动，例如'白日梦'、'思维漫游'、记忆巩固等。rsfMRI是让受试者在静息状态下进行全脑MRI扫描，检测脑区基线状态下的自发神经元活动[7]，判断各个相关脑区之间的网络连接，反映中枢神经系统基础状态下的自发功能活动。静息态时大脑存在多种网络系统，如默认、注意网络等。图1显示了静息态时的常见网络系统[8]，其中默认网络(default-mode network, DMN)的改变与人脑静息状态下认知功能的维持和变化密切相关[9]，可能在认知损害的发生机制中起着重要的作用[10]。
图1 静息态时健康人典型网络系统的功能磁共振图像和三维重建图像[8]
DMN 主要包括内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex, mPFC)、海马、前扣带皮质(anterior cingulate cortex, ACC)、后扣带皮质(posterior cingulate cortex, PCC)与楔前叶、内侧颞叶、外侧颞叶以及双侧顶下小叶等脑区。这些脑区在静息态下活动明显，但在执行有目标导向的任务时则活动减弱。当发生疾病时，相应脑区的结构或功能会随着疾病的发展发生相应改变[11]。有研究显示，SIVD早期的认知损害可能与丘脑－基底节－前额叶皮质的执行功能环路受损有关[12]。
静息态分析方法在SIVCI研究中的应用相比其他疾病较为局限，目前主要包括低频振幅(amplitude of low frequency fluctuate, ALFF)、功能连接和基于感兴趣区(region of interest, ROI)种子点的相关性分析方法以及基于图论的拓扑学分析等。不同分析方法能为SIVCI的早期诊断提供多维度的参考信息，从而提高诊断的准确率。
2.1 ALFF分析
1995年，Biswal等[13]发现静息态ALFF与神经生理信号相关。2007年，Zang等[14]总结了ALFF分析的方法，即先将每个体素的时间序列提取出来，通过滤波得到低频段(0.01～0.08 Hz)BOLD信号，然后经过傅里叶变换得到频率域，进而得到对应的能量谱，再取平方根得到ALFF。为了去除侧脑室和脑沟裂内脑脊液以及静脉窦内静脉血信号的污染，分数ALFF(fractional ALFF, fALFF)采用0.01～0.08 Hz之间的信号振荡平均强度和整个频段的振荡信号比值，能很好地将真正的神经元活动信息与脑脊液、静脉血窦以及动静脉的噪声信号进行分离，从而得到更接近真实DMN的图像。然而，fALFF对疾病敏感度不高，患者与正常人群的区别不大，因此目前基于fALFF算法对SIVCI的研究十分罕见。
2012年，Yi等[15]对 26例皮质下血管性轻度认知损害(subcortical vascular mild cognitive impairment, svMCI)患者和28名健康对照者进行结构MRI和rsfMRI数据采集，结果显示，svMCI患者DMN的ALFF(0.01～0.1 Hz)发生改变，即mPFC的ALFF明显下降，而PCC/楔前叶的ALFF则明显增高。2014年，Liu等[16]采用ALFF(0.01～0.08 Hz)分析方法计算SIVD患者脑功能活动的改变，发现其双侧楔前叶ALFF值较对照组显著降低，而双侧ACC、左侧岛叶和左侧海马ALFF则显著增高，同时SIVD患者左侧岛叶ALFF值与蒙特利尔认知量表(Montreal Cognitive Scale, MoCA)和简易精神状态检查表(Minimum Mental State Examination, MMSE)评分存在显著负相关联系，因此认为测量楔前叶、ACC、岛叶、海马ALFF可能有助于SIVD的早期诊断。该研究结果与Yi等[15]的研究不尽相同，可能与入组病例的类型以及选取的ALFF频率波段范围不同有关。因此，该研究团队又在30例SIVD患者和35名健康对照者中进行了一项更为精细的波段分组分析，将波段分为2个范围：低频-5(0.01～0.027 Hz)和低频-4(0.027～0.073 Hz)[17]。结果显示，在低频-5波段，SIVD组双侧ACC、右侧壳核和右侧辅助运动区ALFF较对照组显著增高，而右侧楔前叶和右侧角回ALFF显著降低，而且右侧角回ALFF与日常生活活动能力评分显著相关；而在低频-4波段，仅SIVD患者双侧ACC、右侧壳核和左侧梭状回ALFF显著升高，而且ALFF与认知评分无显著相关性[17]。因此认为，低频-5波段的右角回ALFF更为重要，是SIVD辅助诊断的有用工具。
2.2 功能连接和基于ROI种子点的相关性分析
功能连接影像可通过独立成分分析(independent component analysis, ICA)的方法来获得，也可通过相关性分析的方法来获得，其中前者被广泛用于分析脑内的功能连接。ICA预先估计或假设因素数量，根据因素的数量将原图像分解成不同成分图像，用以描述不同模式的功能连接图像，然后根据已知的功能连接图进行相关性分析，寻找目的功能连接图像。这种方法目前多应用于阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、轻度认知损害(mild cognitive impairment, MCI)、癫痫和肝性脑病等疾病的研究，但在SIVCI中的研究尚不十分广泛。
ICA仅能显示不同脑区功能连接网络的空间分布，但无法评价不同脑区之间的关联强度，而这可通过基于ROI种子点之间的相关性分析进行补充。因此，基于ROI种子点的相关性分析方法也是目前研究rsfMRI的常用功能连接分析方法。首先选定ROI种子点，一般根据激活图或解剖知识来选择，然后根据预设的阈值得到与该种子点具有相关关系的脑区，并认为这些脑区与选定的种子点存在功能连接。基于ROI种子点的相关性分析方法可显示未知的脑功能连接，也可观察2个ROI之间的功能连接。2011 年，Sun等[18]首次选定PCC作为种子点，选取SIVD后VCIND患者和SIVD无认知损害者为研究对象进行研究。结果显示，与对照组相比，VCIND患者左侧颞中回、左侧ACC/额中回、右侧尾状核、右侧额中回、左侧额叶内侧/旁中央小叶与PCC功能连接减弱，而右侧颞中回、左侧颞中回、左侧中央前回、左侧顶上小叶则显示功能连接增强。2015年，Ding等[19]也选用PCC作为种子点进行功能连接分析，结果显示，sVCI患者PCC与左侧颞中回、右侧颞下回和左侧额上回功能连接强度明显增高，而与左侧丘脑的功能连接强度明显降低。2016年，Zhou等[20]选定丘脑和MPFC皮质作为种子点，对32例sVCI患者和23名对照者进行了结构和功能MRI检查。结果显示，sVCI患者双侧丘脑与眶额回、梭状回、岛叶、颞中回的功能连接强度均显著降低，而左侧丘脑与右侧颞上回、左侧额上回和壳核之间的功能连接以及右侧丘脑与左侧颞下回的功能连接强度均显著降低；相反，双侧丘脑与右侧额下回、右侧额中回之间的功能连接强度却显著增高。同时，sVCI患者MPFC与双侧辅助运动区、丘脑、左额上回、ACC、顶上小叶、海马之间的功能连接强度显著降低，sVCI患者左侧丘脑和左侧眶额回之间的功能连接与MMSE评分呈正相关。近年来，亦有学者选定ACC作为种子点对 SIVD后VCIND患者进行分析研究[21]，也有人选定海马作为种子点对卒中后认知损害患者进行研究[22]。总之，由于选取的种子点以及患者纳入标准的不同，得出的种子区与不同脑区之间的功能连接强度并不一致。
2.3 基于图论的拓扑学分析
人脑存在结构性网络和功能性网络，二者密不可分。功能性网络是在结构性网络的基础上，对空间中存在一定距离的不同神经元或脑区之间动态活动相互整合的直观描述，它使各神经元之间以及各脑区之间的活动能够协调进行，表现出许多拓扑性质，例如'小世界'属性、模块化的组织结构等。采用现代数学图论中的网络模型分析方法进行分析，能从不同方面描述这些复杂网络的特征。2005年，Eguiluz等[23]首次使用fMRI数据进行研究，发现人脑功能网络与现实生活中的社会网络和基因网络相似，具有明显的'小世界'网络属性。而这项研究也成不了脑功能网络分析研究的一个新开端。
作为目前复杂网络研究领域里的一种重要工具，图论在近年来已广泛应用于脑网络研究。2015年，Yu等[24]采用rsfMRI和图论的方法探讨sVCI患者功能连接的拓扑性质及其与认知损害的相互关系，结果显示，sVCI患者与正常对照组的脑功能网络在一定阈值范围内均具有'小世界'属性，但sVCI患者脑功能网络的全脑拓扑结构出现明显改变，其全局和局部效率、聚类系数明显降低，而局部路径长度明显增加。 sVCI患者拓扑属性降低的脑区主要位于额叶－颞叶(如双侧扣带中回和扣带旁回)，而皮质下区域则显示增高，这可能是对脑功能网络效率降低的一种代偿。该研究还显示，sVCI患者大脑网络特性的改变与认知损害密切相关。因此认为，图论的分析方法有助于辅助理解认知损害的发生机制，从而指导早期诊断和治疗。同年，汪耀等[25]也利用基于图论的复杂网络理论探讨了sVCI患者的静息态脑功能网络改变及其相关的影像学诊断特征，同样显示sVCI组与对照组的脑功能网络均具有'小世界'属性。Yi等[26]选择svMCI患者作为研究对象，进行基于图论方法的rsfMRI研究显示，svMCI患者表现出对脑功能网络的拓扑组织失调，因此基于图论的分析方法也成为辅助了解VCI病理生理学机制的影像学工具。
相对于AD而言，rsfMRI对SIVCI的研究目前还处于起步阶段，国内外相关文献相对较少，且rsfMRI分析方法众多，各个研究应用方法尚不统一，目前尚未将各种研究方法进行系统化和标准化，并与普通MRI进行相关性和对比研究。此外，现有研究的样本量均较小，尚需更大样本量的研究进一步证实 rsfMRI在VCI的诊断和病例生理学机制研究中的作用。我们相信，随着对这些新型影像学标记物的深入研究，能对SIVCI的早期诊断、疾病进展、病理生理学机制以及早期干预治疗提供更多的影像学依据。
参考文献略
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