文章来源:中华精神科杂志, 2018,51(3) : 194-197
作者:时丹丹 杨健 周晶晶 贾立娜 张金钮 王刚
抑郁症(major depressive disorder,MDD)全球患病率约为4.4%,患病人数高达3.22亿人,已成为世界范围内的首要致残原因[1]。目前,抗抑郁药治疗的总体有效率为60%~70%,但一般需要2~4周才能起效[2,3],不利于患者的功能恢复,并在一定程度上增加了自杀风险。因此,缩短抗抑郁药起效时间具有重要的临床意义。东莨菪碱(scopolamine)是毒蕈碱型乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor,M受体)的非选择性拮抗剂。近年来研究表明东莨菪碱具有和氯胺酮相似的快速抗抑郁效应,我们拟对其抗抑郁的临床研究现状及相关机制进行探讨。
一、东莨菪碱抗抑郁的临床研究
关于东莨菪碱抗抑郁的临床研究自1988年起已经开展[4]。其中,Gillin等[5]曾报道肌肉注射东莨菪碱能够短暂改善抑郁症状,但并未引起其他学者的关注。直到2006年,Furey和Drevets[6]在探究胆碱能系统改变对抑郁症患者认知功能影响的研究中,偶然发现静脉注射4.0 μg/kg东莨菪碱可快速缓解患者的抑郁症状。之后,他们陆续开展了一系列交叉设计的随机双盲对照研究,以进一步明确东莨菪碱的抗抑郁效应。所采用的给药方案均为东莨菪碱4.0 μg/kg静脉注射3次,每次间隔3~5 d。结果显示,无论是对抑郁症还是双相情感障碍患者(包括难治性患者),东莨菪碱在首次注射后的3 d内即可显著降低蒙哥马利抑郁评定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale,MADRS)评分[6,7,8,9,10]。并且具有持续改善效应,在完成3次注射后,该效应仍可大约延续2周,有效率为42%~71%,同时无明显不良反应[11]。亚组分析显示,东莨菪碱对女性患者的有效率更高,同时能明显改善焦虑症状,而在男性患者中并未有此发现[9]。更深入的研究显示,受试者基线的心境状态量表(Profile of Mood State,POMS)评分或情绪面孔加工下的视皮质血氧水平依赖磁共振成像可有效预测东莨菪碱的疗效[10,12]。除静脉注射外,也有研究报道口服东莨菪碱(0.5 mg/次,2次/d)联合SSRIs西酞普兰可以显著提高抗抑郁的总体疗效,但不能加快起效时间[13]。
上述临床研究表明东莨菪碱抗抑郁起效快、不良反应小,并且与其他抗抑郁药合用可提高疗效,有巨大的临床应用前景。
二、东莨菪碱抗抑郁机制研究
尽管东莨菪碱的快速抗抑郁疗效相对比较确切,但其作用机制尚未阐明。已有研究提示,神经递质、突触可塑性等可能介导其抗抑郁效应。
1.神经递质:
(1)胆碱能系统:研究显示,胆碱能系统功能与情绪调节密切相关,增强胆碱能系统活动会导致抑郁样症状,而降低则可能产生抗抑郁作用。Gershon和Shaw于1961年在Lancet报道了给予健康人和双相情感障碍患者乙酰胆碱酯酶拮抗剂,诱导出高胆碱能增强状态后,2组均表现出抑郁症状。此外,动物研究显示,小鼠腹腔注射毒扁豆碱可引起抑郁样行为,而给予东莨菪碱或抗抑郁药能够阻断毒扁豆碱引起抑郁样行为[14]。上述证据提示东莨菪碱可能通过降低胆碱能系统活动而起到快速抗抑郁的作用。(2)5-HT:Voleti等[15]研究显示,东莨菪碱处理可增强5-HT引起的兴奋性突触后电流。大鼠腹腔注射东莨菪碱后,其脑脊液、海马和杏仁核中的5-HT含量显著升高,而前额叶皮质(prefrontal cortex,PFC)和纹状体的5-HT含量无变化[16]。最近有研究显示,提前给予小鼠色氨酸羟化酶抑制剂造成5-HT耗竭,并不影响东莨菪碱的抗抑郁效应,提示5-HT系统可能不参与东莨菪碱抗抑郁过程[17]。(3)DA:动物研究显示,大鼠经东莨菪碱治疗后,其脑脊液和海马中的DA显著增加[16]。Methoctramine是M2受体拮抗剂,可显著增加健康大鼠的DA水平,且该效应随其剂量升高而增强[18]。据此推论,升高脑内DA含量可能是东莨菪碱发挥抗抑郁作用的机制之一。(4)去甲肾上腺素(noradrenaline,NE):研究显示东莨菪碱治疗可提高大鼠脑脊液和海马中的NE水平[16]。通过腹腔注射酪氨酸羟化酶抑制剂引起小鼠脑内NE耗竭后,东莨菪碱的抗抑郁效应下降;将低于有效治疗剂量的NA再摄取抑制剂和东莨菪碱合用,可协同产生抗抑郁样行为学效应,而换成SSRIs与东莨菪碱联合却未发现该现象[17]。上述研究结果提示,NE能系统激活部分介导了东莨菪碱的抗抑郁作用。
2.突触可塑性:
静脉注射东莨菪碱的体内代谢半衰期约70 min[19],而其抗抑郁效应一般在3 d内显现,这种时间差异性提示东莨菪碱的快速抗抑郁机制不只限于短期的抗胆碱作用,而可能是触发了与突触可塑性相关的下游通路。
雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸,属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶蛋白家族,广泛参与细胞生长、神经元发育、蛋白合成和突触可塑性调节等多种重要生理过程[20]。有研究显示,东莨菪碱处理可迅速改善大鼠强迫游泳实验中的'绝望'行为,表现出明显的抗抑郁效应;该过程中,大鼠内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)神经元胞外的谷氨酸水平显著增加,提前给予α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
基于以上发现,目前认为东莨菪碱和氯胺酮在快速调节突触可塑性方面有非常相似的机制,即通过阻断mPFC的GABA能中间神经元M受体,降低其功能,使锥体神经元去抑制释放大量谷氨酸,进而代偿性地激活AMPA受体,增加BDNF释放,后者激活mTORC1信号通路,从而促进突触发生,增强突触可塑性。
3.东莨菪碱作用靶点:
药理学研究表明东莨菪碱与M受体的5种亚型(M1~M5)均有不同程度的亲和力,究竟是哪种M受体亚型介导其抗抑郁作用仍有待确认。M受体属于G蛋白偶联受体家族,M1~M5在中枢神经系统有不同的分布和功能。M1、M3和M5受体主要定位在突触后,优先与Gαq/11蛋白结合,激活磷脂酶C(phospholipase C)刺激胞内钙释放;M2和M4在突触前和突触后均有表达,优先与Gαi/o蛋白结合,抑制腺苷酸环化酶(adenylate cyclase),减少胞内cAMP以及乙酰胆碱分泌[22]。
既往研究结果提示M2受体与抑郁症发病有关。遗传学研究显示M2受体编码基因CHRM2多态性与个体抑郁显著相关[23,24],CHRM2降低与双相情感障碍患者的抑郁症状严重程度有关[25]。人体尸检结果显示抑郁症患者背外侧PFC的M2结合密度较健康人明显降低[25,26],而在喙部PFC和顶叶皮质无变化,并且这3个脑区的M1、M3和M4结合密度均未见改变,提示抑郁症患者背外侧PFC存在M2受体特异性的改变[25]。此外,Gibbons等[26]研究显示抑郁症患者前扣带回的M2蛋白受体表达明显降低,进一步提示不同脑区M2受体的改变可能参与MDD的病理过程。
1项动物实验结果显示,东莨菪碱对M1或M2基因敲除(knockout)小鼠无抗抑郁作用,但可以改善M3、M4或M5基因敲除小鼠的抑郁样行为。应用M1受体拮抗剂比哌立登(biperiden)、哌仑西平(pirenzepine)以及M2受体选择性拮抗剂SCH226206可对野生型小鼠产生与东莨菪碱相似的行为学效应,而对相应受体敲除的小鼠则失去作用[27]。其他研究也发现,选择性M1受体拮抗剂特仑西平(telenzepine)、VU0255035可以增强mTORC1信号通路,改善大鼠抑郁行为[15]。敲除mPFC的GABA能神经元M1受体可阻断东莨菪碱的抗抑郁效应[21]。此外,向脑室内直接注射M2受体拮抗剂Methoctramine可改善抑郁大鼠的'绝望'行为[28]。
以上证据提示,M1和M2受体均可能参与介导东莨菪碱的抗抑郁作用。与M1受体相比,M2受体在抑郁症患者存在相对特异性的遗传学以及脑内表达和活性的改变,但目前针对M2受体动物水平研究较少。今后需要通过动物模型、尸检以及临床检测进一步探讨这2种受体在东莨菪碱抗抑郁中的作用和机制,并以此发现新的抗抑郁药。
三、结论与展望
综上所述,东莨菪碱快速有效、不良反应小的抗抑郁特性弥补了当前抗抑郁药治疗的缺陷,具有广阔的临床应用前景。但目前围绕东莨菪碱抗抑郁作用的基础和临床研究相对较少,有很多问题亟须进一步研究。
在临床研究方面,还有以下问题需要研究和探讨:(1)药物使用的安全性:目前研究多为小剂量、间断地应用东莨菪碱,一般不良反应小,可以耐受。若长期连续使用引起药物累积,对认知功能是否会有潜在影响值得关注。此外,鼻吸、贴剂、肌肉注射等其他给药方式的安全性和有效性是否有效,也值得探索;(2)药物联合使用:口服东莨菪碱和抗抑郁药的联合使用已有报道,那么肌肉注射和静脉联合抗抑郁药附加治疗的效果如何,能否通过注射东莨菪碱启动抗抑郁效应,再使用常规抗抑郁药维持需要更多的研究证实。目前,首都医科大学附属北京安定医院正在开展肌肉注射东莨菪碱合并艾司西酞普兰治疗抑郁症的临床研究(临床试验编号:NCT03131050),将部分解答上述问题;(3)性别、年龄因素:东莨菪碱对男性和老年人抗抑郁作用不明显,均来自小样本研究,需要在更大的人群中验证。考虑到这些人群可能对药物敏感性存在差异,在确保安全性的前提下,今后的研究可考虑适当增加给药剂量;(4)考虑到胆碱能系统M受体和N受体可能存在相互作用,已有研究均未纳入吸烟的患者,东莨菪碱对这部分抑郁症患者的疗效如何也需要探索。
在机制方面,介导东莨菪碱抗抑郁作用的具体M受体亚型仍需要深入研究。另一方面,N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体是目前以氯胺酮为代表的抗抑郁药快速起效的公认靶点之一。以往研究表明东莨菪碱对NMDA受体功能也具有调节作用,通过东莨菪碱处理可降低大鼠脑内NMDA受体1A和2A亚型的mRNA表达[29],并且在体外可以减少谷氨酸诱导的神经毒性对海马神经元的损伤[30]。东莨菪碱是否通过M受体调节NMDA受体功能发挥抗抑郁作用需要进一步研究。另外,鉴于东莨菪碱对女性抑郁症患者的抗抑郁疗效更佳,需要关注雌激素及其受体与东莨菪碱疗效,以及与胆碱能系统的相互作用。随着东莨菪碱作用机制研究的逐渐深入,将有望为新型抗抑郁药的研发提供新的靶点。
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