李斌：CAR-T的故事 来自SELF格致论道讲坛 00:00 18:17
10月1日，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予两位免疫学家，包括美国詹姆斯·P·艾利森教授和日本本庶佑教授，以表彰他们的原创发现推动了免疫学研究的进程，促使了癌症治疗领域革命性新药物面世。免疫疗法抗击癌症，包括小分子免疫调节药物、抗体治疗、肿瘤疫苗和免疫细胞治疗等多种形式。无论哪一种疗法，都依赖于全世界免疫学家、临床医生及制药企业的紧密合作。在中科院SELF讲坛，来自上海市免疫学研究所的李斌教授，就为我们讲述了神奇的免疫细胞抗癌新疗法——CAR-T。
李斌
上海市免疫学研究所科研副所长
以下内容为李斌演讲实录：
大家下午好，我是上海免疫所李斌，很高兴有这次机会跟大家见面。今天我分享的故事是CAR-T。
大家第一反应可能是什么是CAR-T？在跟大家讲什么是CAR-T之前，我想讲一些相关的有意思的故事。
这是今年夏天热播的一部电影，看了这部电影，我想大家可能有很多感触。因为这部电影讲的是大家最关心的医疗问题，同时医疗也是社会治疗的热点。特别是这个电影讲的是怎么治疗慢性白血病的故事。
实际上癌症在医疗界和科研界都是我们长期努力，希望攻克的方向。肿瘤最大的问题，简单讲就是劳民伤财。每个家庭或者社会上，如果有人得了肿瘤，最怕的就是肿瘤治疗、复发，以及可能伴随很多疾病的问题。
我们最关心的就是肿瘤能不能够被治愈。目前如果得了肿瘤，常规的方法不外乎三板斧，手术切除、放疗化疗，或者它们的结合。到好的三甲医院，主任就会跟你说这几种治疗方法。如果有的病人比较幸运，发现比较早，通过手术切除也许就可以治疗。不同肿瘤，根据不同的特点，可能要结合放疗和化疗。但最怕的就是这些方法都没有奏效。特别是扩散了，或者复发了，这是很难解决的问题。
我今天要跟大家讲的，就是除了上面三个方法之外，跟免疫系统，跟我们个体密切相关的免疫疗法。什么是免疫系统，每个人实际上都有一个免疫系统，免疫系统最基本的能力就是识别自我和非我。能不能利用免疫系统的这个特点来治疗肿瘤呢？虽然理论上可行，但又是很难的一件事，为什么？因为肿瘤来自我们自身，就是说它是我们自体，所以免疫系统是很难识别的。
但另一方面肿瘤也是非我，因为肿瘤细胞毕竟是突变的细胞，有很多和正常细胞不一样的地方。这些特性会给我们一些非常难得的机会。科学家们和临床医生们利用这种特性，寻找了各种各样的办法，希望能够治愈肿瘤。我今天讲的CAR-T，实际上就是利用这种特性的方法。
回溯到一百多年以前的免疫疗法，一位美国纽约的医生，他本科毕业于耶鲁大学，在哈佛医学院念的临床，后来到纽约做外科医生。 在外科的实践过程中，发现他治疗的第二个链球菌感染的病人，被链球菌感染以后，过程中肿瘤肉瘤反而越来越小。
他意识到也许这个感染对治疗肿瘤能提供方法，感染唤醒了免疫防御，因此我们就能靠感染免疫。于是他用了两种不一样的细菌结合，最初用活的细菌，毒性很大，后面就用了一些灭活的细菌，这就是用他的名字命名的Coley毒素，Coley毒素成功治疗了几百例病人。只不过这种毒素对有的病人有效果，有的病人没有效果。当时也不知道什么原因，随着他去世，这个方法再也没有得到推广，后来被更加标准化的化疗所替代。
半个世纪以来，免疫学一直在发展，包括发现了跟CAR-T直接相关的T细胞和B细胞。另外还有一些很重要的发现。比如上世纪70年代，美国肿瘤中心的科学家们，利用骨髓移植的方法，用非血缘关系的T细胞治疗肿瘤，是用T细胞杀伤肿瘤的经典的案例。
说到T细胞，大家可能好奇T细胞从哪里来的，这个T实际上是从英文里来的。这是一张典型的免疫系统的图，胸腺英文叫Thymus，取第一个字母，所以叫T细胞。它有很多功能，其中一个功能就是杀伤功能。
那另一方面免疫系统还有一些可以产生抗体的B细胞。CAR-T实际上利用的就是T细胞和B细胞的特点。B细胞可以产生抗体，这个抗体可以特异地识别它的抗原 ，T细胞才可以杀伤肿瘤，把这两个特点结合起来就可以治疗肿瘤了，这是一位天才的以色列的病理学家发现的。
这是一个简单的图例，B细胞的在这里面的抗体的主要功能就是特异性识别。如果肿瘤细胞，有表达一个特异的蛋白，能够被B细胞产生的抗体特异识别，然后利用这个特性，就可以把T细胞，特意的导向肿瘤细胞，这样就可以起到杀伤的功能。
起杀伤作用的就是T细胞，像一个车厢一样，它需要前面的车头把它带到肿瘤的部位，所以简单来讲这就是CAR-T的主要原理，但实际上真正原理要比这复杂得多。
这就是我刚才说的，把CAR和T结合起来的以色列科学家——Dr. Zeling Esshar 。他最初提出这个设想，希望能够结合这两个优势。B细胞产生抗体的特异性识别的优势，和T细胞的杀伤优势，组成嵌和的受体，然后把T细胞导向杀伤肿瘤。但这里面有很多技术性的挑战。比如说怎么把CAR 放到T细胞里面去。
用图示的方式来表示，就是说CAR上的抗体，可以装到T细胞，但是怎么装上，是有很多技术性挑战的。
有一个临床科学家叫Carl June，他实现了这一点，真正把这应用到临床上，为什么他能够做到这一点？他是在在宾西法尼亚，我以前工作的地方医学院病理系。他以前是部队的军医，为了解决冷战时核武器的杀伤，所以研究核辐射。
后来冷战结束了，他就攻克艾滋病感染的问题，所以他对艾滋病毒感染T细胞是非常了解，他就利用了艾滋病毒感染T细胞特性。因为艾滋病毒是直接感染T细胞，在体细胞里面生存。他把这个病毒改造了以后，装上CAR，就可以把CAR导入T细胞里。
另一方面T细胞像炸弹一样，要杀伤肿瘤，需要很多这样的细胞。有点像活的药物，可以让T细胞在体外大量的扩增，这也是他在实验室掌握的手段。
他本来是学病毒的，为什么会对肿瘤感兴趣？他夫人41岁的时候，不幸得了卵巢癌，经过各种各样的方法治疗，5年后还是去世了。另外他还有一个助理，也是我们当时一起合作的助理教授，得了胰腺癌。大家知道胰腺癌是癌症之王，是实体瘤，很难攻克，所以他就下决心希望能够把这个方法，用到肿瘤里面去。
他山之石，可以攻玉，免疫学最初能识别自我和非我也是从抗感染而开始的。但是现在我们希望把以前的发现用到抗肿瘤免疫里去。他和临床合作，把CAR装到T里面，然后大量的扩增，挽救了很多白血病病人。
这个小孩叫艾米莉，她五岁的时候得了白血病，后来经过治疗，可以看到她的头发在治疗过程中丢掉了。治疗中有很多副作用，但是更可怕的是她复发了，就是说没有更好的药可以治疗她这种白血病。
后来用细胞治疗的方法，把她的白血病从不可治的一种疾病变成了一种可治的疾病。我觉得这也就是CAR-T治疗，最神奇的地方，就是把不可能变成可能。
这种治疗是一种免疫疗法，也是一种活的细胞疗法。跟以前的药物疗法不太一样，药物毕竟是死的，而细胞是活的，它回收到体内以后，利用这个CAR，可以特异地识别这些白血病癌细胞，然后把癌细胞杀死。
艾米莉经过细胞治疗后癌细胞看不见了，五年后，她身上依然看不到癌细胞，她后来还得到了奥巴马的接见。但实际上背后的英雄是Carl June和他的基础临床团队，当然这其中还有许多其他科学家的工作。
2017年美国的医药管理局，批准了CAR-T作为一种可以治病救人的正式疗法。很多小朋友，特别是得了B细胞白血病小朋友，就被这种疗法治愈了。以上就是第一部分关于CAR-T的免疫疗法。
现在，中国的医药管理局批准了四种可以在临床上做的CAR-T（临床试验）。但是接下来一个问题，前面介绍了CAR-T能治疗白血病。除了白血病，我们知道还有很多种肿瘤，包括前面说的Carl June的夫人，她得的是卵巢癌，还有他的助理得的胰腺癌。这些实体瘤有没有办法可以治愈？就是说能不能用CAR-T的方法或者其他免疫学的方法呢？目前还存在很多挑战。
尽管现在有很多尝试，但一方面实体瘤很难找到，不像B细胞有特异的细胞表面蛋白，叫CD19，抗原就特异地识别它和B细胞。但现在也有各种各样的方法，通过大规模的测序，通过计算机预测，我们可以找到这样的抗原。
另一方面在实体瘤的体内，扩增的的T细胞能不能到达那里？到那里能不能杀伤它肿瘤环境？其他的细胞会不会阻止这种杀伤，都存在很多的挑战。面对这些挑战，我们需要更多的研究。
但也有成功的例子，这是最近在纽约时报上报道的，也在《自然医学》上面有数据报道的，美国国立卫生研究院一个外科医生叫Rosenberger,他治愈的一个乳腺癌转移的癌症患者。
黄色箭头指出，乳腺癌已经扩散到各个地方，用现在常规的方法是无法治疗的。于是他们就利用T细胞，首先找到我前面说的突变的、非我的东西，再利用计算机大规模的测序、预测，然后找到能够识别突变的特异的杀伤性T细胞炸弹，把这种炸弹在体外大量扩增，这都涉及到一些非常有挑战性的技术。
大量扩散以后，回收到体内很神奇，这个病人22个月以后再也没有看到任何的肿瘤细胞。这个治疗方法非常神奇，特别是有些肿瘤细胞已经扩散到很多地方，不是每个肿瘤细胞都能被T细胞识别，为什么也可以全部被杀死。这对病人当然是个很好的治疗方法，我觉得也是我们科研的魅力所在。这癌症中乳腺癌的例子。
那么这种疗法，我们能不能把它用到其他的肿瘤，特别是现在难以治愈的，比如大家都很怕的胰腺癌、胆管癌等，还有中国发病率比较高的肿瘤，像胃癌和发病率最高的肺癌，还需要进一步的研究。
我们日后希望现在发现的这些原理，最终可以治疗所有的实体瘤，把实体瘤从绝症变成可以治愈的疾病。我们的课题组也是一直围绕治理，做一些基础的科研，我们的思路借助了中国的一些传统智慧。中国传统智慧说上医医未病。还有一种，我们针对的不是不断突变的肿瘤，而是我们的免疫系统。
简单来讲，肿瘤是不断突变的，像孙悟空能72变，以前我们的策略是希望有一个炼丹炉，把它们控制住，把它们全杀死。但大家都知道，在太上老君的炼丹炉炼了七七四十九天以后，孙悟空炼出火眼金睛，最后跑掉了。
肿瘤突变以后，它已经难以控制。因此能不能利用免疫系统，通过调节免疫，像如来佛的手，孙悟空就算一个跟头翻十万八千里，他也翻不出你的手掌心。这样大家能够带瘤生存，或者与癌和平共处，把它变成慢性病，这是我们想做的事情。我们也利用肿瘤微环境的单细胞测序，利用炎症驱动肿瘤的调节，从各个方面在努力。
这是我们的课题组，除了基础的人员以外，还有很多临床医生。
我想对小朋友说，肿瘤是非常有挑战的课题，这里面有很多值得研究的地方。希望我们经过十年或者二十年的共同努力，能够把肿瘤变成慢性病。
大家可能觉得进步有时候非常慢，有时候又非常快，你不知道哪一天突破就会发生，这个需要我们大家的努力，也需要最优秀的学生，最优秀的科研人员和最优秀的临床医生，在实践中还需要企业家和政府管理者的共同参与，然后我们一起把这种新的疗法真正用到病人的身上，解决我们社会的痛点。
真正的药神不是一个人或者两个人，而是大家在一起合作的结果，也是社会的进步推动，让我们把以前的不可能逐渐变成可能。我希望有更多年轻的小朋友加入到我们的团队，免疫学我觉得是一个非常神奇的学科，但是需要大家把基础打好。谢谢大家！
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