引言
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指不表达雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR），且人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）蛋白无过表达、HER2基因无扩增的乳腺癌，约占乳腺癌病例的12-17%。由于TNBC患者大部分发病年龄较轻，临床行为具有显著侵袭性，确诊后5年内出现转移和死亡的风险较高，因此临床及患者往往看到三阴的表型即认为疗效欠佳、预后不良；但其实TNBC仅仅是从ER、PR、HER2三个指标出发而进行的一种分类，这类肿瘤组织学上包括了很多类型，同时也就意味着其临床生物学行为、治疗及预后也具有显著不同。
纪念斯隆-凯特琳癌症中心病理专家Pareja及Geyer曾分别就这一问题撰写过相应综述，文章分别发表于《NPJ Breast Cancer》和《American Journal of Pathology》，其中均提到可以将TNBC分为低级别及高级别两类，我们选择其中对临床诊断帮助较大的部分编译介绍如下。
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为更深入理解乳腺低级别三阴性病变，该文将低级别三阴性乳腺癌分为有进展为高级别TNBC潜能的低级别三阴性乳腺肿瘤家族、形态学具有涎腺样特征的涎腺型肿瘤以及低级别化生性癌和伴极向反转的实性乳头状癌（solid papillary carcinoma with reverse polarity，SPCRP）。
一． 低级别三阴性乳腺肿瘤家族
以往只有ER阴性的高级别导管原位癌及三阴性的多形性小叶原位癌分别被认为是TNBC中高级别导管癌和浸润性小叶癌的癌前病变。但最近根据形态学、免疫表型及遗传学研究结果发现，有一组低级别病变也是高级别浸润性TNBC的前驱病变，其中包括微腺性腺病（microglandular adenosis，MGA）、不典型（atypical）MGA（AMGA）、腺泡细胞癌（acinic cell carcinoma，ACC），其共同点均为S-100阳性的微小腺体增生且免疫表型为三阴性。遗传学上这三种病变均与BRCA1种系突变有关。结合其他研究数据，目前的结论均支持BRCA1及TP53的功能共同缺失不仅可以导致高级别TNBC的发生，也可导致低级别TNBC的发生。需要说明的是这组病变目前并未发现特异性遗传学改变，与整体的TNBC相比也未发现突变负荷等方面的差异。
1. MGA及AMGA
MGA为形态温和的小圆形腺体在脂肪组织及胶原性纤维间质中呈浸润性生长，且腺体周围无肌上皮；虽类似浸润性癌，但纤维间质并无促结缔组织反应。此前MGA被认为是良性增生性病变，但其浸润性特点，自MGA、至AMGA、直至MGA相关的癌存在细胞学非典型性及结构复杂性逐渐增加的谱系性，且组织学上无肌上皮，免疫组化不表达ER，均支持MGA为肿瘤性病变。
AMGA则指在MGA的基础上，一定数量的小腺管出现了结构和细胞学上的异型性。结构的异型性包括体积变大、大小不一、形状不规则、排列紧密且相互连接，管腔内嗜酸性分泌物变少。细胞学的异型性包括细胞核增大、深染、形状不规则、染色质粗颗粒状、核仁明显等。
与癌相关的MGA及AMGA是指这类成分与浸润性癌成分共存，且相互之间有移行过渡。文献报道中与MGA及AMGA相关的癌有浸润性导管癌、多形性浸润性小叶癌、大汗腺样癌、化生性癌、基底细胞样癌、伴分泌特征的癌、ACC、腺样囊性癌等。
2.ACC
乳腺ACC是指伴弥漫性浆液分化的低级别上皮增生，胞质内存在酶原颗粒。大部分ACC呈微腺样生长，但也可出现实性结构及透明细胞的特点。如果为单纯性ACC，则预后极好；但并存高级别成分者并不罕见，且会出现局部复发及远处转移。需要指出的是，乳腺ACC和涎腺ACC具有显著不同：涎腺ACC一般为境界清楚的病变，胞质内酶原颗粒为嗜碱性，而乳腺ACC一般为浸润性生长，胞质内酶原颗粒为嗜酸性。分子遗传学上二者也有显著不同。
二． 涎腺型肿瘤
该组肿瘤组织学与遗传学上和涎腺类似肿瘤相同，具体包括了具有MYB-NFIB融合基因的腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，AdCC）、具有ETV6-NTRK3融合基因的分泌性癌（secretory carcinoma）、多形性癌、黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma，MEC）、腺肌上皮瘤（adenomyoepothelioma，AME）及其他涎腺样肿瘤。
1. AdCC
众所周知，AdCC由两种上皮构成，一种为腺上皮，另一种为肌上皮或基底样细胞；生长方式可呈筛状、管状和/或实性。乳腺AdCC约占乳腺原发癌的0.1%以下。大部分乳腺AdCC为三阴表型，且与头颈部AdCC相比，乳腺者一般预后很好。需要指出的是，乳腺AdCC也有高级别的类型，且低级别AdCC可以转化为高级别三阴性乳腺癌。
2. 分泌性癌
其实分泌性癌最初描述是在乳腺而不是涎腺及皮肤，且由于最初发生于儿童曾被命名为幼年性乳腺癌（juvenile carcinoma）。该肿瘤约占乳腺癌的0.15%以下。其组织学特点为细胞内及细胞间存在致密嗜酸性分泌物，细胞具有轻度非典型。与普通型三阴性乳腺癌相比，该肿瘤临床预后较好；与AdCC一样，大部分分泌性癌均为低级别，但也有高级别病例、或ER弱阳性的病例报道。
3. AME
乳腺AME是一组异质性肿瘤，可自腺病样病变、直至类似涎腺上皮-肌上皮癌的浸润性肿瘤。该肿瘤组织学上是指外层的肌上皮细胞、内层的柱状上皮或立方状上皮均有增生，呈管状或乳头状结构排列。上皮成分出现激素受体的表达并不少见，但部分病例为三阴表型，且这一表型更多见于上皮-肌上皮癌样病变。大部分AME病例临床表现为良性，但可不同程度的进展为癌，常出现化生或肌上皮分化。也有组织学无法确诊为癌、但出现转移的AME病例报道。
4. 多形性癌
乳腺多形性癌是指组织学特征类似涎腺低度恶性多形性腺癌（polymorphous low-grade adenocarcinoma，PLGA）的病例。尽管二者组织学结构与细胞学形态有一定相似性，但乳腺多形性癌临床上更具侵袭，因此不建议在名称前面冠以“low-grade”。
5. MEC
乳腺MEC极为罕见，是指鳞样细胞、中间型细胞、黏液样细胞混杂构成，偶见透明细胞及杯状细胞，也可出现嗜酸性变。尽管该肿瘤免疫组化表型为三阴，但其生物学行为与肿瘤级别有关。乳腺MEC需与伴鳞状分化的化生性癌鉴别，如有显著鳞状上皮化生，建议诊断为鳞状分化的化生性癌。
三． 低级别化生性癌
化生性癌中有两种低级别、侵袭性相对低的类型，即低级别纤维瘤病样化生性癌和低级别腺鳞癌，二者均可不同程度的出现三阴表型。组织学上这类病变具有侵袭性边界，常规手术后出现局部复发的风险较高，但转移潜能较低。
低级别纤维瘤病样化生性癌是指形态温和的梭形细胞呈波浪状排列，其间有少许簇状上皮细胞，常出现鳞状分化，借此可以与纤维瘤病鉴别。上皮细胞及部分梭形细胞可以表达细胞角蛋白及p63。
低级别腺鳞癌组织学为梭形细胞背景中具有形态温和的腺上皮及管状成分，其间混杂实性的鳞状细胞巢；需与乳头的汗管瘤样腺瘤鉴别。
四． SPCRP
SPRCP也称为类似甲状腺高细胞亚型乳头状癌的乳腺肿瘤，2012年版世界卫生组织乳腺肿瘤分类中并未将其单独列出。SPRCP为无纤维脉管轴心的上皮细胞构成实性或界清的结节，但其本质为浸润性癌。肿瘤细胞的细胞核无明显非典型性，细胞核位于细胞顶端，从而形成极向反转的表现。与ER多为高表达的经典型包裹性乳头状癌相比，至少50%的SPCRP为三阴表型，而即使ER阳性的病例也仅为低表达，且HER2不表达。尽管病例数量较少，但相关研究表明该肿瘤预后较好。
（未完待续）
参考文献
1. Pareja F,Geyer FC,Marchiò C,et al.Triple-negative breast cancer: the importance of molecular and histologic subtyping, and recognition of low-grade variants[J].NPJ breast cancer,2016,2:16036.
2. Geyer FC,Pareja F,Weigelt B,et al.The Spectrum of Triple-Negative Breast Disease: High- and Low-Grade Lesions[J].The American journal of pathology,2017,187(10):2139-2151.
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