导语
国外的视频，介绍了相当多的纤溶信息，包括t-PA, u-PA, 正反馈环，三元复合物等，在此基础之上，小编给出进一步的细化和丰富。
纤溶系统的关键物质“纤溶酶”(Plasmin)，是一种丝氨酸蛋白酶（Serine protease），需要从纤溶酶原（Plasminogen）转变而来。之后，纤溶酶，可以降解纤维蛋白凝块，生成一些降解产物（FDPs和D-dimer）, 也能降解一些凝血因子（如因子5, 8, 2，12）起到预防血栓形成的作用。
纤溶酶原，也可以叫做纤维蛋白溶解原（Profibrinolysin），纤溶酶，也可以叫做纤维蛋白溶解素（Fibrinolysin）。
这次主要讲解，体内最重要的两个纤溶酶原激活剂（Plasminogen Activator），主要包括组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）。
纤溶系统机制图（非常棒的一张图，建议收藏）
一、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA或PLAT）
t-PA是一种参与血块分解的蛋白质，是一种丝氨酸蛋白酶，存在于血管内皮细胞上(来自于受损的血管内皮细胞）。
作为一种酶，它催化纤溶酶原（Plasminogen）转化为纤溶酶(Plasmin)。具体来说，tPA在纤溶酶原的Arg561-Val562(精氨酸-缬氨酸）肽键进行切割，变成丝氨酸蛋白酶纤溶酶。之后纤溶酶可以分解血凝块。
t-PA是一种单链糖蛋白，t-PA基因位于8号染色体，人tPA的单链分子量约为70 kDa。
基因位点（人类）
t-PA主要由血管内皮细胞合成、分泌，不断释放入血液，广泛存在于机体的各种组织内。肝脏是t-PA灭活的主要场所。
t-PA 3D结构图及360°视角
A theoretical full-length model of t-PA. The finger domain is in red, the EGF-like domain in green, the kringle 1 and 2 domains in blue and yellow respectively, and the serine protease domain in magenta.
t-PA的理论全长模型。手指结构域为红色，EGF样结构域为绿色，kringle1和2结构域分别为蓝色和黄色，丝氨酸蛋白酶结构域为洋红色（紫红色）。
二、关于重组tPA (Recombinant tPA)
tPA可以使用生物重组技术制造；通过这种方法产生的tPA被称为重组组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA）。
具体的r-tPA包括：阿替普酶、瑞替普酶和替奈特普酶。在临床医学中用于治疗栓塞性或血栓性中风。
商业化的rt-PA
tPA的禁忌症：在出血性中风和头部创伤中禁用。
tPA解毒剂：氨基己酸（TXA），氨甲环酸（EACA）。
三、尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）
尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA），也称为尿激酶（Urokinase），是一种存在于人类和其他动物体内的丝氨酸蛋白酶。
1947年，McFarlane和Pilling发现了人类尿激酶蛋白，但没有命名。尿激酶最初是从人类尿液中分离出来的，它也存在于血液和许多组织的细胞外基质(ECM)中。
u-PA的主要生理底物是纤溶酶原（Plasminogen），它是丝氨酸蛋白酶-纤溶酶的一种非活性形式（酶原）。
u-PA通过特异性切割纤溶酶原（Plaminogen）中的Arg-Val（精氨酸-缬氨酸）键将纤溶酶原转化为纤溶酶。纤溶酶的激活触发蛋白水解级联反应，根据生理环境，参与溶栓或细胞外基质降解。
u-PA是一种411残基蛋白，由三个结构域组成：丝氨酸蛋白酶结构域、kringle结构域和EGF样结构域。
u-PA以酶原形式（尿激酶原或单链尿激酶）合成，并通过Lys158和Ile159(赖氨酸-异亮氨酸）之间的蛋白水解裂解激活。由此产生的两条链通过二硫键保持在一起。（由单链u-PA，变为活性的双链u-PA）
u-PA由PLAU基因编码，位于人类10号染色体（Chromosome 10），该基因代表“纤溶酶原激活剂尿激酶”，参与细胞外基质的降解，并可能参与肿瘤细胞的迁移和增殖。
u-PA的临床应用
尿激酶能有效地恢复被凝血或纤维蛋白阻塞的静脉导管的血流（导管清除，Catheter clearance）。导管广泛用于为患者提供治疗，如透析、营养、抗生素治疗和癌症治疗。大约25%导管发生堵塞。
尿激酶在临床上也被用作溶栓剂，用于治疗严重或大量深静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、肺栓塞、急性心肌梗死（AMI、心脏病发作）和闭塞的透析套管（导管清除）。
胸腔内注射也可以改善复杂胸腔积液和脓胸的引流。
四、t-PA 和uPA 的区别
所有纤溶酶原激活剂（u-PA，t-PA）都会催化纤溶酶的产生，从而导致血凝块中纤维蛋白网状结构的破坏。
虽然u-PA和t-PA的作用方式有共性，但u-PA在治疗外周血块（肺栓塞、深静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病）方面有一些优势。
tPA是血栓特异性的，需要通过与血栓内的纤维蛋白结合而激活。
u-PA是非特异性的，不被纤维蛋白隔离，因此不会特异性地攻击止血血栓。
这使得尿激酶不太可能分解对全身血管修复至关重要的止血凝块。这些“好”的血栓的溶解可通过出血导致严重的不良事件。多年的临床研究证实了尿激酶的安全性优势。因此，尿激酶优先用于深静脉血栓形成和外周动脉闭塞性疾病，直接应用于血栓部位，而tPA优先用于AMI，外周出血是次要考虑因素。
五、纤溶系统有哪些抑制环节？
5.1 抑制纤溶酶原的活化
纤溶酶原激活剂，会被纤溶酶原激活剂抑制物（Plasminogen activator inhibitor，PAI）抑制，有两种类型，分别是PAI-1和PAI-2，可以不可逆地抑制蛋白酶活性。
5.2 抑制纤溶酶的活性
主要有α2抗纤溶酶（α2 antiplasmin）和α2巨球蛋白（α2 macro globulin ）,可以抑制“游离的”纤溶酶的活性。（记住，是血浆中游离的纤溶酶）
纤溶酶也受到补体C(C1）的抑制。
5.3 凝血酶对纤溶系统的调节
凝血酶（Thrombin）凝血酶不仅促进血栓形成血栓，还通过TAFI（凝血酶激活的纤溶抑制剂，Thrombin activated fibrinolysis inhibitor）来抑制纤维蛋白的降解，从而稳定血栓（关于TAFI，后文详述）。
六、关于纤溶酶原的激活途径
之前反复介绍过，纤溶酶原的激活途径，主要有3种。一般称为内激活、外激活、和外源性药物激活。
1，内激活途径，主要是激肽系统（Kallikrein）和因子12a，因子11a的激活作用，是继发性纤溶亢进的理论基础（即，因为高凝，而导致纤溶功能增强）
2，外激活途径，主要是指，组织损伤时，组织释放的t-PA和u-PA激活纤溶酶原，是原发性纤溶亢进的理论基础。
3，外源性激活，主要指的是溶栓药物，如尿激酶（UK），链激酶（SK），阿替普酶（rt-PA）。是溶栓药物的理论基础
补充：链激酶(Streptokinase，SK)是世界上最早发现的纤维蛋白溶酶原激活剂，也是最早作为临床药品治疗血栓性疾病的溶栓酶。它是由A，C，G群链球菌中溶血性链球菌分泌的胞外非酶蛋白质，能和纤溶酶原结合，将纤溶酶原激活为纤溶酶，具有溶解血栓的作用。
注：在视频中，学者讲到，凝血酶（Thrombin）可以激活纤溶酶原（Plasminogen）？（见下图）
这种说法并不常见。因此，特意查阅了文献，如下：
文献1，凝血酶刺激培养的人内皮细胞释放t-PA；
文献2，凝血酶刺激血小板诱导纤溶酶原活化，是通过内源性u-PA所介导的。
因此，我认为，凝血酶对纤溶酶原的激活，是通过促进t-PA或者u-PA释放，从而间接性激活纤溶酶原，而不是直接激活纤溶酶原（知识能力所限，欢迎其他老师补充纠正）。
七、纤溶酶的自身正反馈（Positive feedback）
当t-PA、u-PA，把纤溶酶原激活，成为纤溶酶之后。反过来，纤溶酶又将激活t-PA和u-PA，促进更多的纤溶酶原转化为纤溶酶。属于自身激活(Self activation)。
八、三元结构复合物(Ternary Complex)和纤维蛋白的正反馈环（Fibrin positive loop）
Ternary Complex, 指的是纤溶酶原（Plasminogen）、纤维蛋白（Fibrin）和t-PA，由这三种物质形成的复合物结构。
纤溶酶原，在血浆里漂荡，被纤维蛋白（Fibrin）整合(Incorporated) , 所以也叫做Plasminogen_Inc。整合的纤溶酶原，之后被受损伤的内皮细胞（Traumatized endothelium）释放的t-PA所激活。这种三元结构，将帮助纤溶酶原，激活成纤溶酶。
纤维蛋白被纤溶酶降解，纤维蛋白上的C-末端暴露，C-末端含有赖氨酸残基（Lysine residue），可以结合纤溶酶原和t-PA，从而转化纤溶酶（Plasmin）的生成，降解更多的纤维蛋白。这是降解的纤维蛋白，对纤溶的一个正反馈（Positive feedback loop）。
九、凝血酶对纤溶系统的调节
凝血和纤溶之间存在微妙的平衡，决定了纤维蛋白凝块的稳定性。
凝血酶（Thrombin）是这个平衡调节过程的关键物质之一，凝血酶不仅促进血栓形成血栓，还通过TAFI（凝血酶激活的纤溶抑制剂，Thrombin activated fibrinolysis inhibitor）来抑制纤维蛋白的降解，从而稳定血栓。
凝血酶激活的纤溶抑制剂（TAFI），也叫羧肽酶B2（CPB2），羧肽酶U（CPU）、血浆羧肽酶B（pCPB），是一种在人类中由基因CPB2编码的酶。
TFAI 由肝脏合成，是一种血浆酶原，是一种与纤溶酶原(Plasminogen)结合的酶原，在血浆中循环。
TAFI的活化形式为TAFIa。TAFIa的生理激活剂是凝血酶/血栓调节蛋白复合物(Thrombin/TM Complex)，因此TAFIa是凝血依赖性的（简单理解，即，凝血功能越强，TAFIa生成的越多）。
凝血酶/血栓调节蛋白复合物可以蛋白水解TAFI的残基Arg92（精氨酸），之后TAFI表现出羧肽酶活性，成为TAFIa。
TAFIa保护纤维蛋白凝块不被溶解。TAFIa的主要底物，是纤维蛋白片段中出现的COOH末端赖氨酸残基（Lys）。TAFIa通过去除纤维蛋白C末端残基来减少纤溶酶对纤维蛋白的溶解 (去除COOH末端的碱性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸）。
因此TAFIa是纤溶的衰减器，TAFIa的充分生成对于稳定血凝块至关重要。凝血酶激活后，成熟蛋白下调纤溶。
因此，凝血系统在凝血酶的生成和TAFI激活中的作用意味着凝血酶生成缺陷将直接影响TAFIa的抗溶解保护。（凝血和纤溶，相生相克）
TAFI激活缺陷可能导致出血性疾病的严重程度增加。反之亦然，由于凝血酶生成速率增加而导致TAFI激活增加可能会导致血栓性疾病。
活化TAFI的特异性抑制剂或干扰凝血酶生成的抑制剂可能为溶栓治疗提供新的治疗策略。TAFI除了在纤溶调节中发挥作用外，还可能在炎症、伤口愈合和血压调节中发挥重要作用。
TAFI 文献来源：Kathleen Brummel-Ziedins, KennethG. Mann, in Hematology(Seventh Edition), 2018
