文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(4) : 446-448
作者：时立新
单位：贵州医科大学附属医院内分泌代谢病科
摘要
糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症。在高血糖状态下，多元醇通路、糖基化终末产物、氧化应激与细胞因子等因素独立或相互作用，直接或间接参与糖尿病神经病变的发生与发展。醛糖还原酶特异性抑制剂通过阻断多元醇通路发挥作用，同时减轻糖尿病个体的氧化应激，并抑制蛋白非酶糖化，还可与α-硫辛酸、甲钴胺等药物联用治疗糖尿病神经病变，可有效改善其神经功能。
糖尿病及其并发症已成为威胁国民健康的重要公共卫生问题，其中糖尿病神经病变是最常见的慢性并发症。糖尿病神经病变分为弥漫性和局灶性神经病变两大类，弥漫性神经病变包括远端对称性多发性神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）和自主神经病变，局灶性神经病变明显较DSPN少见，包括孤立的单支或多支单神经病变和更罕见的神经根神经丛病变［1］。糖尿病神经病变以DSPN最常见和最具代表性，一般也认为DSPN即糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neurology，DPN）［2］。严格的血糖控制可以预防1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者DSPN的发生，但对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的神经损伤改善较小［3］，因此，深入探讨糖尿病神经病变的发病机制并寻找有效的治疗方法至关重要。
一、流行病学
DSPN的发生与糖尿病病程、血糖控制等因素相关。病程20年以上的T1DM患者DSPN患病率约为20%，新确诊的T2DM患者DSPN发患率为10%~15%，而病程10年以上的T2DM患者DSPN患病率可达到50%［2］。DSPN是糖尿病足重要的独立危险因素，而糖尿病足是糖尿病患者足部溃疡和下肢截肢的主要原因［4］。早期发现和良好的血糖控制可以延缓或预防DSPN导致的不良后果，从而改善患者的生活质量。美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南与立场声明建议所有T2DM确诊时和T1DM确诊后5年应进行DSPN的筛查，此后至少每年筛查1次［1］。
二、发病机制与药物治疗
糖尿病神经病变是由多种因素共同作用的结果，其发病机制复杂。高血糖和血脂异常影响周围神经系统的多个细胞，包括神经元轴突、背根神经节神经元和雪旺细胞。长期高血糖（高糖毒性）可引起多元醇通路激活，增加结构蛋白非酶糖化，增加氧化应激，改变蛋白激酶C活性并激活多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶，这些途径都与神经病变的发生和发展相关。这些途径进而激活或抑制蛋白激酶C活性或激活激酶磷酸酶活性，从而导致神经系统的功能和结构紊乱［5］。积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗糖尿病神经病变的最重要措施。临床常用药物通过抑制醛醣还原酶等代谢途径，或α-硫辛酸通过抑制氧化应激进而改善神经传导速度加快等，可有效缓解糖尿病神经病变的临床症状。
1.多元醇通路：醛糖还原酶（aldose reductase，AR）是以烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH）为辅酶催化醛类或酮类物质还原为相应的醇的单体多肽，其生理作用尚未完全阐明。NADPH与氧化应激关系密切，在糖尿病并发症和多种氧化应激性疾病的发生发展中发挥重要作用，醛糖还原酶的激活被认为是导致糖尿病并发症的一个重要原因。多元醇通路通过AR将葡萄糖转化为山梨糖醇，然后通过山梨糖醇脱氢酶将山梨糖醇转化为果糖。AR是多元醇通路的限速酶。在正常血糖条件下，葡萄糖通过线粒体氧化磷酸化，经氧化糖酵解途径代谢，通过三羧酸循环产生ATP能量。在高血糖症下，过量的葡萄糖被AR转化为山梨糖醇。在此过程中，NADPH被作为辅酶消耗。NADPH消耗导致NO合成受损或谷胱甘肽减少，导致血管中供给不足和过度产生自由基［5］。在正常情况下，细胞内的葡萄糖仅约5%进入多元醇通路，而在高血糖状态下该通路异常激活，约30%的葡萄糖进入此通路［6］。雪旺细胞中AR的免疫分布支持了高血糖状态下多元醇通路在神经损伤中的作用，抑制AR已成为治疗糖尿病并发症的方向之一。
依帕司他是AR抑制剂的代表药物，是一种可逆性的AR非竞争性抑制剂。通过选择性抑制AR的活性，从而抑制糖尿病性外周神经病变患者红细胞中山梨醇的积累，恢复Na+-K+-ATP酶和肌醇的活性，增加内皮细胞NO的形成，抑制蛋白激酶C信号通路、内皮细胞的黏附、高糖介导的中性粒细胞和内皮黏附因子的表达，减少糖尿病患者的羧甲基赖氨酸产物，从而治疗DSPN。临床研究结果显示，依帕司他治疗与对照组比较能改善患者的自觉症状和神经功能障碍。动物试验结果显示，依帕司他显著抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神经、红细胞、视网膜中山梨醇的累积，提高其运动神经传导速度和自主神经机能；在神经形态学上，依帕司他可改善轴突流异常，增加其坐骨神经中有髓神经纤维密度、腓肠神经髓鞘厚度、轴突面积和轴突圆柱率［6］。
李平等［7］的一项随机、对照、多中心临床研究中纳入了444例DPN患者，随机分配接受甲钴胺（145例）、依帕司他（143例）与依帕司他联合甲钴胺（156例）治疗，结果显示，治疗后4~12 h各组神经症状及体征均较治疗前显著改善（P<0.01），依帕司他及甲钴胺联合依帕司他治疗组神经症状评分改善优于甲钴胺组（P<0.05）。治疗12周后，依帕司他及甲钴胺联合依帕司他治疗组多个神经传导速度较治疗前明显改善（P<0.05），而甲钴胺组较基线时无明显变化。研究显示，依帕司他在治疗糖尿病神经病变中安全有效，在改善神经病变的症状和神经传导速度等方面均优于传统治疗药物甲钴胺。Hotta等［8］通过一项为期3年的多中心、随机对照试验评估了依帕司他治疗DPN的长期疗效与安全性，比较了接受依帕司他治疗的患者（289例）与安慰剂对照组（305例）随访3年运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）相较于基线的变化，结果显示，与对照组相比，依帕司他治疗组减少了MNCV的下降，中位MNCV与基线组间的差异为1.6 m/s（P<0.01），同时，依帕司他长期治疗耐受性良好。
2.氧化应激：氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧和活性氮自由基产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。氧化应激是介导DPN发病与发展的关键因素，氧化应激加重微循环和神经元胞体的损伤，也是导致长期高糖血症的直接因素。氧化应激可能与葡萄糖的自身氧化、小分子抗氧化物的缺失（还原型谷胱甘肽、维生素E）、氧化还原平衡的紊乱和抗氧化酶的损伤（过氧化物歧化酶、过氧化氢酶）有关［9］。
α-硫辛酸（alpha lipoic acid，ALA）是线粒体酶复合物所必需的辅因子，1950年从牛肝脏中分离提取，此后发现了其化学结构并进行合成，临床广泛用于DSPN的治疗。ALA在体内被组织摄取并被转化为二氢硫辛酸，二者都是强效的抗氧化剂。ALA通过增加神经血流、改善神经传导速度、增加神经Na+-K+-ATP酶活性、抑制脂质过氧化、抗炎、保护血管内皮功能等机制改善DPN［10］。孙殿静等［11］的一项随机对照试验纳入150例DPN患者，随机接受硫辛酸、依帕司他或依帕司他联合硫辛酸治疗，观察依帕司他联合硫辛酸对DPN患者神经功能、氧化应激及炎症反应等的影响。结果显示，与治疗前比较，3组患者治疗后的总症状评分系统评分和丙二醛、肿瘤坏死因子、白细胞介素6水平明显降低，MNCV和感觉神经传导速度明显加快，血清超氧化物歧化酶水平明显升高；联合治疗组的各项指标优于单药治疗组，差异均有统计学意义（P<0.05），但两个单药治疗组间差异无统计学意义（P>0.05）；3组患者均未见明显的不良反应发生。因此，依帕司他和硫辛酸通过抑制氧化应激及炎症反应可以有效改善DPN患者的神经功能，且安全性较高。
3.晚期糖基化终末产物：持续高血糖的环境下，蛋白质、脂质或核酸等大分子物质在没有酶参与的条件下，自发地与葡萄糖或其他还原单糖反应，生成稳定的共价化合物，该反应过程称非酶糖基化反应，所形成的不可逆聚合物称晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）。糖尿病患者的体内组织中，AGE在包括间质纤维、轴浆、雪旺细胞乃至神经内膜血管等神经组织的堆积，修饰细胞骨架蛋白、髓鞘蛋白及基质蛋白等，从而破坏神经结构。细胞外脂肪和蛋白AGE结合到细胞表面的受体，特别是AGE受体激活活性氧和核因子，启动炎症级联反应，损伤内皮、雪旺细胞［12］。
4.细胞因子：糖尿病神经病变循环血液中，前炎性细胞因子增多，其中包括炎症细胞因子、黏附分子和趋化因子，如TNF-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、单核细胞趋化因子蛋白-1和C反应蛋白等。慢性低度炎症是引起T2DM的因素之一。糖尿病患者血液循环中的炎性标志物升高水平可以用于预测糖尿病并发症的发生和进展［12］。
此外，目前关于糖尿病神经病变代谢机制的临床研究也取得了新进展。T2DM重要的特征之一是患者存在血脂紊乱，包括血浆中甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高等，脂质代谢途径在糖尿病神经病变的发生发展中的机制已受到越来越多的关注，如氧化低密度脂蛋白启动氧化应激和炎症反应，游离脂肪酸的增加参与胰岛素抵抗和β细胞功能障碍促进糖尿病神经病变的发生，脂质代谢中鞘脂代谢异常会产生神经毒性因子，从而造成神经损伤等［13, 14］。
三、小结
糖尿病神经病变是T2DM患者最常见的慢性并发症，早期筛查诊断和早期干预对改善患者预后具有重要意义。DSPN的发病涉及复杂而相互关联的发病机制。通过对多元醇通路激活等代谢途径与氧化应激及相关细胞、生长因子等研究，其发病机制正逐渐被阐明。AR抑制剂治疗或与抗氧化剂等药物联用，可显著改善神经功能，恢复周围神经传导速度，在治疗糖尿病神经病变中取得了良好的疗效。
参考文献略
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