一～六：定义/病因及发病机制/临床表现/诊断/病情评估/鉴别诊断（见上篇）
七：帕金森病治疗原则（见上篇）
八：药物治疗：
（一）：药物治疗原则及常用药物（见上篇）
（二）：针对疾病不同时期的药物治疗：
修订的Hoehn-Yahr分级（用于病情轻重分级）：0级，无症状；1.0级，单侧患病；1.5级，单侧患病影响到躯干中轴肌肉；2.0级，双侧患病，未损害平衡；2.5级，双侧患病，姿势反射稍差但能自己纠正；3.0级，双侧患病伴姿势平衡障碍，后拉试验阳性；4.0级，严重残疾但仍可独自站立或行走；5.0级，不能起床或生活在轮椅上。1.0~2.5级为早期，3.0级为中期，4.0~5.0级为晚期。相邻级别之间者很难确切划分。
药物包括：疾病修饰治疗（改变疾病进展轨迹的治疗）药物和症状性治疗药物，疾病修饰治疗药物除可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状作用；症状性治疗药物除能明显改善症状外，部分也兼有一定疾病修饰作用。疾病修饰治疗目的是延缓疾病进展，可能有疾病修饰作用药物主要包括单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂和多巴胺受体（DR）激动剂。
帕金森病一线药物单用或与复方左旋多巴联用对运动症状的总体效果评价见下表：
一线药物单用对运动症状总体效果评价
各类药物与复方左旋多巴联用对运动症状的总体效果评价
1：早期帕金森病的药物治疗（Hoehn-Yahr 1.0~2.5级）：疾病随时间推移而加重，早期进展较后期快，一旦早期诊断，即应开始治疗，争取掌握疾病修饰时机，早期治疗可分为非药物治疗和药物治疗。开始以单药治疗，也可用两种不同作用机制药物小剂量联合用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低。（1）早期帕金森病的疾病修饰疗法：疾病修饰治疗药物除有可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除能够明显改善症状外，其中部分也可能兼有一定的疾病修饰作用。疾病修饰治疗的目的是既能延缓疾病的进展，又能改善患者的症状。目前临床上尚缺乏具有循证医学证据的疾病修饰作用的药物，可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）和多巴胺受体激动剂（DAs）。MAO-BI中的雷沙吉兰和司来吉兰可能具有疾病修饰的作用；DAs中的罗匹尼罗可能有疾病修饰作用。非药物运动疗法证据不足。（2）早期帕金森病的症状治疗：症状性药物治疗首选药物应遵循以下原则（图2）：
图2 早期帕金森病运动症状的治疗策略
一般开始多以单药治疗，但也可采用两种不同作用机制（针对多靶点）的药物小剂量联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低。①非老年起病患者：不伴认知功能减退情况下，可有如下选择：非麦角类DR激动剂；MAO-B抑制剂；金刚烷胺；复方左旋多巴；复方左旋多巴+COMT抑制剂。若遵照欧美国指南，首选方案为非麦角类DR激动剂、MAO-B抑制剂或复方左旋多巴+COMT抑制剂；若不能承受高价药则首选金刚烷胺；若因特殊工作之需力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则首选方案为复方左旋多巴或复方左旋多巴+COMT抑制剂；也可在小剂量应用非麦角类DR激动剂、MAO-B抑制剂或金刚烷胺时，同时小剂量联合应用复方左旋多巴。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索。②老年起病或有伴认知功能减退的患者：首选复方左旋多巴，随症状加重，疗效减退时添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不用抗胆碱能药，尤其针对老年男性者，因有较多不良反应。
2：中晚期帕金森病（Hoehn-Yahr 3~5级）治疗：中晚期帕金森病表现复杂，有疾病本身的进展，也有药物不良反应或运动并发症参与其中。一方面改善运动症状；另一方面处理运动并发症。
运动并发症（症状波动和异动症）是帕金森病中晚期常见症状，调整药物种类、剂量及服药次数可改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）亦有疗效。
①症状波动：包括“剂末恶化”、'开-关'现象。原则见图3。
图3 帕金森病症状波动的处理原则
“剂末恶化”处理方法为：ⓐ增加给药次数：不增加复方左旋多巴每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提），或适当增加每日总剂量（原有剂量不大情况下），每次服药剂量不变，而增加服药次数。ⓑ由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加20%~30%。ⓒ加用长半衰期的DR激动剂，其中普拉克索、罗匹尼罗为B级证据，卡麦角林、阿朴吗啡为C级证据，溴隐亭不能缩短'关'期，为C级证据，若已用DR激动剂而疗效减退可尝试换用另一种DR激动剂。ⓓ加用对纹状体产生持续性多巴胺能刺激的COMT抑制剂，其中恩托卡朋为A级，托卡朋为B级证据。ⓔ加用MAO-B抑制剂，雷沙吉兰为A级，司来吉兰为C级证据。ⓕ避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，宜在餐前1 h或餐后1.5 h服药，调整蛋白饮食可能有效。对服用左旋多巴有运动波动的患者，建议将一日所需的大部分蛋白质放在晚上进食，不要减少患者每天的蛋白质摄入总量。ⓖ手术治疗主要为丘脑底核（STN）行脑深部电刺激术DBS可获益。
对'开-关'现象的处理较为困难，可选用口服DR激动剂，或可采用微泵持续输注左旋多巴甲酯、乙酯或DR激动剂（如麦角乙脲等）。
②异动症的治疗：异动症又称为运动障碍，包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。处理原则见图4。
图4 帕金森病异动症的处理原则
剂峰异动症处理方法为：ⓐ减少每次复方左旋多巴的剂量。ⓑ若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DR激动剂，或加用COMT抑制剂。ⓒ加用金刚烷胺（C级证据）。ⓓ加用非典型抗精神病药如氯氮平。ⓔ若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应。
双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动症）的处理方法为：ⓐ若使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可有效缓解剂初异动症。ⓑ加用长半衰期的DR激动剂或延长左旋多巴血浆清除半衰期的COMT抑制剂，可缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。微泵持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯可以同时改善异动症和症状波动，目前正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其他治疗异动症的药物如作用于基底节非多巴胺能的腺苷A2A受体拮抗剂等治疗效果的相关临床试验正在开展。
对晨起肌张力障碍的处理方法为：睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂；对'开'期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。手术治疗主要为DBS，可获裨益。
3：针对非运动症状药物治疗：
帕金森病的非运动症状主要包括：感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍。
（1）精神障碍的治疗：包括抑郁和/或焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等。首先鉴别精神障碍是抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致。若为前者则依次按顺序逐减或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂；若采取以上措施症状仍存在，在不加重帕金森病运动症状前提下，可将复方左旋多巴逐步减量。如药物调整效果不理想，则提示精神障碍可能为疾病本身导致，需对症用药。针对幻觉和妄想推荐选用氯氮平或喹硫平，氯氮平有1%~2%概率致粒细胞缺乏症，故需监测血细胞计数。对抑郁和/或焦虑应用SSRI，也可用DR激动剂如普拉克索既可以改善运动症状，同时可改善抑郁症状。劳拉西泮和地西泮可用于缓解易激惹状态。针对认知障碍和痴呆治疗，可应用胆碱酯酶抑制剂。
（2）自主神经功能障碍的治疗：最常见自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和体位性低血压等。①便秘：摄入足够液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖（10~20 g/d）或其他温和的导泻药物能改善便秘症状，如乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等。需停用抗胆碱能药并增加运动。②泌尿障碍：尿频、尿急和急迫性尿失禁可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等；而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂（但需慎用，因会加重帕金森病的运动症状），若出现尿潴留，应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行手术治疗。③体位性低血压：应增加盐和水的摄入量；睡眠时抬高头位，不要平躺；可穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选α-肾上腺素能激动剂米多君治疗；也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。（米多君：①盐酸米多君为α1肾上腺素受体激动剂，兴奋动脉和静脉α肾上腺素受体而使血管收缩，进而升高血压，治疗体位性低血压，仅用于在临床护理后其生活仍受到严重干扰者，包括非药物治疗（如医用辅助袜）、扩容和改变生活方式等。②通过激活尿道平滑肌α1-肾上腺受体增强尿道平滑肌收缩力来增加尿道阻力，以达到增强控尿能力的目的，治疗女性压力性尿失禁有效率约30%）。
（3）睡眠障碍治疗：睡眠障碍主要包括失眠、RBD、EDS。（RBD全称叫做快速眼动睡眠行为障碍，指的是丧失快速眼动睡眠期的肌肉松弛，并出现和梦境相一致的肢体的剧烈运动或者是大声的喊叫。快速眼动睡眠期是睡眠的一个阶段，一般出现在睡眠开始90分钟之后。RBD常表现为各种复杂的异常行为，动作比较粗暴、猛烈，比如拳打、脚踢、翻滚、跳跃、呼喊，很容易坠床或者受伤，并且对同床者造成伤害。常常见于变性病者，比如帕金森病患者、老年痴呆的患者，还有患焦虑症、抑郁症的人，或者醉酒的人也容易出现RBD现象。）（发作性睡病是一种原因不明的慢性睡眠障碍，以不可抗拒的短期睡眠发作为特点，往往伴有猝倒发作、睡眠瘫痪症、睡眠幻觉等其他症状，合称为发作性睡病四联症。本病又称Gelineau综合征、嗜睡症、嗜睡症候群、阵发性睡眠。发作性睡病是一种神经性睡眠障碍，其特征是白天出现慢性过度嗜睡，有时称为白天过度嗜睡 (EDS)。嗜睡发作可能只持续几秒钟或几分钟。频率从一天中的几起到几起不等。夜间（夜间）睡眠模式也可能被打乱。通常与发作性睡病相关的另外三种症状是突然的极度肌肉无力（猝倒），一种在入睡前或醒来时发生的特定类型的幻觉，以及醒来时短暂的麻痹发作）。
与夜间帕金森病症状相关，加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂有效。正服用司来吉兰或金刚烷胺，先需纠正服药时间，司来吉兰在早晨、中午服用，金刚烷胺需在下午4：00前服用；若无明显改善，则需减量甚至停药。或选用短效镇静安眠药。对RBD者睡前予氯硝西泮，一般0.5 mg/晚。EDS可能与帕金森病严重度和认知功能减退有关，也可与抗帕金森病药DR激动剂或左旋多巴应用有关。如每次服药后出现嗜睡，则提示药过量，减量有助于改善EDS；也可左旋多巴控释剂代替常释剂，助于避免或减轻服药后嗜睡。
（4）感觉障碍的治疗：常见嗅觉减退、疼痛或麻木、RLS（不宁腿综合征指与使人不适的感觉异常相关的自发的持续性腿部运动症状，夜间及静息状态症状加重，活动后缓解）。目前尚无明确措施能改善嗅觉障碍。疼痛或麻木可由帕金森病本身引起，也可伴随骨关节病变所致，如抗帕金森病药物治疗'开期'疼痛或麻木减轻或消失，'关期'复现，则提示由帕金森病所致，则调整抗帕金森病治疗以延长'开期'。反之，则由其他原因引起，选择相应对症治疗。伴有RLS者，在入睡前2 h内选用DR激动剂如普拉克索，或给予复方左旋多巴。
PD非运动症状的管理要点如下：
①白天睡眠过多：减少白天每顿的抗帕金森病药，或换用控释剂型；改善认知。②RBD：服用氯硝西泮或褪黑素。③EDS：睡前服用多巴胺受体激动剂或复方左旋多巴。④直立性低血压：选用米多君或屈普多巴，无禁忌可使用氟氢可的松。⑤幻觉和妄想：喹硫平、氯氮平可用于无认知受损患者。良性幻觉可不干预。⑥痴呆：选用胆碱酯酶剂抑制剂，若有禁忌可使用美金刚。⑦抑郁或焦虑：选用SSRI，也可应用DR激动剂，如普拉克索。
九：非药物治疗：
1：手术治疗：早期药物治疗显效明显，长期治疗后疗效明显减退，或出现严重运动波动及异动症，此时可考虑DBS治疗（脑深部电刺激治疗/即脑起搏器），可明显改善运动症状但不能根治，术后仍需药物治疗但可减少剂量。是帕金森病者药物治疗外补充治疗的好办法。DBS对肢体震颤和/或肌强直有较好的疗效，但对躯体性中轴症状如姿势平衡障碍则无明显疗效。继发性帕金森综合征和帕金森叠加综合征不适合DBS。脑内装入两个电极，在胸部装一个电池持续给电极供电，刺激脑子里的核团，通过释放电流干扰异常神经电活动（多巴神经元丢失而震颤细胞引起震颤高频率放电），将运动控制环路或紊乱的神经递质恢复到相对正常的功能状态，明显改善临床症状（僵硬、抖动等运动症状），还可能使药物极大减量。
2：中医、康复与运动疗法：中医或针灸等作为辅助手段对改善运动及非运动症状也可起到一定作用。康复与运动疗法对帕金森病症状的改善乃至对延缓病程的进展可能都有一定帮助。帕金森病者多存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言和/或吞咽障碍等，可据不同的行动障碍进行相应的康复或运动训练。如健身操、太极拳、慢跑等运动；进行语言障碍训练、步态训练、姿势平衡训练等。特别是姿势平衡障碍，可让患者主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。若能每日坚持，则有助于提高生活自理能力，改善运动功能，并延长药物有效期。传统医学多种类型干预方法与抗帕金森病药联合治疗临床证据与推荐建议，见表3。
3：心理疏导：多存在抑郁等心理障碍，抑郁可发生在运动症状出现前和出现之后，影响生命质量和药物治疗有效性。故治疗不仅需改善运动症状，且改善抑郁等心理障碍，予心理疏导和抗抑郁药，从而达到更满意的治疗效果。每3个月行抑郁量表测评，可采用2个问题的简单量表筛查，问题①过去1个月内，你是否经常受到情绪低落、压抑或无望的困扰，问题②过去1个月内，你是否经常受到做事缺乏兴趣和乐趣的困扰，并询问患者是否有幻觉等精神症状出现。若存在，建议专科医师治疗。
4：科学的照料护理包括：①根据患者的功能障碍程度和运动喜好，制定家庭训练计划，使其参加自己喜欢的体育运动。②使用辅助器具、适应性工具和改造环境可以弥补患者认知和运动方面的困难，减少跌倒次数，如重新安排房间里的家具，创建畅通无阻的行走和转弯路线；或提高床/椅/沙发的高度，垫高马桶，方便患者转移。③对于晚期患者，目标是保护重要脏器功能，预防并发症及废用性肌肉萎缩，仍应积极进行支持性锻炼，以避免体能进一步降低；每天都要有一定时间离开床去坐椅子，在椅子上保持正确的身体坐姿。
西罗园社区卫生服务中心全科李雪峰2023年1月27日
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