临床工作多年，越发觉得知识的匮乏，未知的东西实在太多，因此越需要不断地阅读文献学习，在学习文献中要善于观察和体会别人研究的方法和思路，再反过来用于我们自己的临床工作。另外还要注意收集和整理自己的病例资料，应用统计学软件去发现规律，更好地指导临床实践。
我个人不太赞同广大临床医生一窝蜂地去搞什么科研和课题，特别是偏基础方面的课题，另外告诉大家其实在很多顶级杂志上发的文章有些就是临床数据分析的文章，没有做任何什么分子生物学实验。但是对比这些文章，回看我们的临床工作和研究，的确需要改进的地方很多，我们需要收集的资料要尽可能的全面和完整。好的下面我将通过一篇发在《美国呼吸和危重监护杂志》上的关于肺癌肿瘤标志物的文章来谈谈我们如何应用好手上的数据。
这是由西班牙医生写的发在2015年10月的文章，题目是《Assessment of a Combined Panel of Six Serum Tumor Markers for Lung Cancer》谈的是我们临床工作中最常用到的关于肺癌的6项肿瘤标志物：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen）, 糖抗原153(carbohydrate antigen 15.3), 鳞癌相关抗原（squamous cell carcinoma–associated antigen）, 细胞角蛋白19片段（cytokeratin-19 fragment）, 神经特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase）和胃泌素肽前体（pro–gastrin-releasing peptide）。
怎么样？是不是我们每天都会开的医嘱和每天都在看的化验单，肿瘤标志物的研究在此之前也已经做了很多，到了2015年还在研究，还能发表在影响因了这么高（IF12分）的杂志上，秘决在哪里呢？
首先，现在是强调大数据的时代，以往几十例或者几百例的报告已经不能说服人了，现在的研究往往是几千例以上的研究，这项研究就纳入了3144个病人，包括肺癌和肺部良性疾病。但是要说中国也不缺病人，那么这个研究还有什么设计巧妙的地方呢？
其次，是这项研究中以肺癌病灶的大小做了研究对象，来重点评估在现实工作中，当我们遇到不同大小的结节时如何结合这些肿瘤指标来帮助我们判断结节或者肿块的性质。
第三，本研究还注重回答临床上遇到的一些困惑，以此来设计研究方案。例如，研究中随机设定了一组肿瘤标志物大于或者等于正常值的患者211例，在3-4周后再复查一次，最后诊断上确定了89例肺癌和122例非肺癌患者。他们发现在所有的肺癌患者肿瘤指标均有增高，而非肺癌患者87%会下降，8%会保持稳定，只有在5%会上升。这就告诉我们在遇到有肿瘤标志物有轻度增高的患者，如果影像上不是很确定肺癌的情况下，可以动态观察，而观察期限在一个月左右。
接下来让我们看看研究的具体结果吧，首先研究的数据非常全面，肺癌的患者分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），NSCLC患者再分早中期（I-III期）和晚期（IV期）；SCLC则分为局限期和广泛期，并将患者的主要临床表现全部罗列下来。不是肺癌的则将病种列出。
接下来，让我们看一下研究结果以及给我们的启示吧。
第一，看看非肺癌患者和肺癌患者不同肿瘤指标增高的幅度如何。
我们看最后两行，NSE和胃泌素肽前体，这两个指标在SCLC中要明显高于NSCLC的患者的，说明这两个指标对于肺癌内部的鉴别诊断非常有价值，而在临床中胃泌素肽前体在我国开展的还不够普及，在我们医院还属于自费项目，真是令人唏嘘，不知道医保这帮人吃什么的！为了让大家更直观地理解，文章还通过做直方图让你理解。大家看下图，是不是清楚多了，这六项肿瘤标志物对于临床的价值还是应该肯定的。
当然，良性疾病肿瘤标志物也会增高，但比例根据不同疾病有所不同，本文也将数据详细列出。需要注意的是假阳性率超过10%几个数据，如COPD和结核患者CEA的假阳性率在10%〜11%之间；胃泌素肽前体在心衰、呼衰和胸腔积液中的假阳性率超过10%,不过这里没有提供具体数据，根据我的研究这些假阳性的病例数值通常只是轻度增高，所以有明显增高的患者通常就不要考虑良性疾病了。
对于检验结果，统计学上敏感性特异性以及阳性预测值和阴性预测值的价值最大，本文也提供了这方面的数据，大家发现这些数据制定的敏感性似乎不理想，但是特异性很好，这主要是为了避免由于降低阈值而带来的不必要的恐慌。另外这里的数值和我们现行的标准值有所不同，大家也要注意，同时也给我们启示，我们也可以收集整理数据，寻找更好的界值。
真正的重头戏来了，我们在临床工作中遇到的是如果不同大小的结节或者肿块，再结合这几项标志物，能不能预测良恶性疾病呢？那么就先看数据吧。从下图可以看出随着病灶直径变化，病灶越大，肺癌的肿瘤标志物和良性疾病差别更大。
为了让大家更加直观的理解，作者们也做了直方图，从上图可以看出，随着病灶的增大，肺癌与肺部良性疾病患者肿瘤标志物的差别更大，在小于1cm的病灶，大于1项的肿标的阳性率是44%vs15%，而当病灶大于3cm时两者的差别就变成了88%vs8%。
这个结论告诉我们什么？我曾经在某论坛网站上发过一个帖子，是某患者巨大肿块伴骨破坏，但是肺癌肿标正常的病例，很多网友都判断是肺癌，而最后这个病例是肺毛霉菌病。如果我们能应用这样的文章这些数据，会不会提高我们的临床思辨能力呢？
每个临床医生都要知道ROC曲线，这样不仅是为了更好地做研究，而且是为了更好地将所看的文献应用于临床工作中去，这篇文章也提供了ROC曲线，从中可以看到将年龄、吸烟状态、结节大小以及肿瘤标志物全部整合在一起是最有利于我们判断病灶性质的。
文章最后还有关于不同病理类型NSCLC中肿标的差异，提示我们做肺癌的肿标要全面。但是令人遗憾的是我们很多科室的医生只知道开男（女）肿瘤五（六）项外，对于化验单里专门列出的肺癌抗原标志物通常是置之不理的。更不用说胃泌素肽前体并不在肺癌抗原标志物当中，令人遗憾。
至于鉴别SCLC和NSCLC，依然是NSE和胃泌素肽前体最好，这个具体就不说了。
不过我自己有一点不明白，就是第4张图，请教各位专家能不能解读一下。
最后，我要说的是每个文章研究人群不一，目的不一，所以运用到临床也要注意。本文献最主要的目的是让我们了解不同直径的结节在提供了相关临床信息和肿标结果时我们的临床分析是要有所偏向的，如果比较小的结节肿瘤又正常，如果影像学上并不典型的肺癌迹象，可以偏保守一些。而如果有多个指标增高则要积极一些，这些都是我们在临床上需要知道并提供给病人的信息。另外我觉得这方面的研究仍然有可以进一步的地方：比如我们还可以将炎症指标作为反向指标纳入作为排除肺癌的项目；比如我们可以将影像学肺癌可能性分类极为可能、可能以及不可能再与这些肿瘤进行一一匹配，更加精细化地进行分析。只要记住完整全面的数据以及详细的分层是我们做一个好研究的基石，做好设计，我们也能做出质量高的研究。
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