打破5大误区，延缓靶向药耐药，保持治疗有效性

「肿瘤医声」  

携手肿瘤领域专家，科学抗癌！

本期专家

曾乌查 教授

福建医科大学附属第一医院肿瘤内科，副主任医师，擅长肿瘤科常见病的化疗、靶向治疗、免疫治疗，尤其对消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等疾病

「专家点评」

癌症治疗中，每个患者总有些自己或者亲朋好友的理所当然的想法，这些想法常常容易让人走进误区，影响治疗的顺利进行。这篇文章针对肿瘤靶向治疗中容易产生的一些误区跟大家进行科普，希望大家能规范诊疗，科学抗癌。

如何延缓靶向药物耐药？

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化疗不管用了用靶向药，靶向药再耐药，还能用回化疗吗？

靶向药耐药了没药吃了怎么办？

癌胚抗原（CEA）指标升高，就是耐药吗？

听说靶向药物耐药后，加大剂量有用，是真的吗？

……

从使用靶向药物的第一天起，耐药就是肿瘤患者最担心的问题。靶向治疗的出现，显著提高了肿瘤的治疗效果，延长了患者的生存时间。

但是一些患者对耐药产生恐慌心理，甚至一旦出现症状，就怀疑自己是否耐药了，我们要做的是破除耐药的误区，找到产生耐药的原因，来评估接下来的治疗方法。

关于靶向药耐药的几个错误认识，你一定要了解。

▍出现癌痛就是耐药了？

不一定。出现癌痛不一定意味着靶向药物耐药。癌痛可以是癌症本身造成的症状，也可能与治疗或疾病进展有关。耐药是指癌细胞对药物的反应减弱或完全失效，导致治疗效果不佳或无效。

癌症的疼痛根据原因：

①肿瘤本身；

②与癌症治疗相关的疼痛，如治疗副作用、并发症等；

③与癌症无关的疼痛，如炎症和感染、神经病理性疼痛等；

例如，可能是由于肿瘤压迫、侵蚀或破坏周围组织、神经或血管引起的。肿瘤的增长和扩散可以对身体造成压力和疼痛感。

如果肿瘤如果发生远处转移，如转移到肝脏、盆腔神经、骨头等，这种情况是癌症发生了进展引起的，就要考虑有可能是药物产生了耐药。

▍癌胚抗原（CEA）升高就是耐药了？

癌胚抗原（CEA）的升高≠靶向药物耐药。

CEA是一种肿瘤标志物，通常用于监测某些癌症的治疗效果和疾病进展。CEA的升高可以有多种原因，包括癌症的存在、肿瘤扩散或复发、炎症反应等。因此，CEA的升高并不能直接表明靶向药物耐药性的发生。

在治疗过程中，一次检查的肿瘤标志物升高不必过度恐慌，可以间隔一段时间再进行检测。

▍一代药耐药后，先用二代药、再用三代药？

有些患者和家属以为，一二三代药物就是按顺序来吃的，一代耐药用二代，最后用三代靶向药。

注：特指EGFR-TKI药物。

其实不然，现在已经明确一代靶向药耐药的主要原因是因为出现了T790M突变[1]，这是二代药解决不了的问题。针对T790M突变靶点的药物目前有三代靶向药奥希替尼和阿美替尼等。

▍靶向药物耐药后，加大剂量有用吗^[2]？

有用！但很冒险。首先，加量用药，后期很大可能还是会出现耐药问题。其次，药物过量使用，往往会加重不良反应，严重影响患者的生活质量。

目前，针对ALK融合基因突变的患者，有比较多的靶向药物可以选择，包括第一代克唑替尼；第二代阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼；第三代劳拉替尼。

有研究发现晚期ALK融合基因突变的肺腺癌患者，分为3组，分别使用二代ALK靶向药物后出现了病情进展，三组都加量使用布格替尼，主要研究终点为治疗的客观缓解率（ORR）。

• A组：患者使用任何第二代ALK靶向药物后出现了病情进展。

• B组：患者使用第二代靶向药阿来替尼后，出现了病情进展。

• C组：患者使用标准剂量（90毫克）的布格替尼之后，出现了病情进展。

三组患者的治疗应答率分别是33%、25%和0%。也就是说，如果布格替尼之外的靶向药物耐药之后，加量使用布格替尼会出现比较不错的疗效，但是如果布格替尼耐药了，再次加量使用布格替尼则获益不大。

▍靶向药物一二代、一三代轮换服用，延缓耐药？

没有明确证据。在国际上做过一项OSCILLATE实验[3]，这是关于奥希替尼和吉非替尼轮换方案，用于二线治疗非小细胞肺癌的可能性。结果显示奥希替尼和吉非替尼轮换方案的临床疗效与奥希替尼单药类似。

总体来说，靶向药物一二代、一三代轮换的过程有很多不确定的因素。目前应该以有做过大规模循证医学证据、疗效好的药物，也就是国际和国内指南推荐的药物来服用。

如果真的出现耐药了怎么办？

一般来说重新做个基因检测，能拿到组织标本的，最好用组织标本检测；如果无法拿到组织标本的，那么可以用血液检测，根据检测结果决定下一步方案。

再次做基因检测，可确定耐药后继发的突变，再根据突变来选择靶向药物。以肺癌患者为例：

①如果发现T790M突变，可选择第三代EGFR TKI奥希替尼来应对。

② 如果发现MET扩增，可以用MET扩增抑制剂，如卡马替尼。

③如果发现C797S突变：

假如是顺式突变，可以使用布加替尼

假如是反式突变，可以考虑第一代联合第三代靶向药物。

④ 如果发现BRAF突变，可以用BRAF抑制剂，如达拉菲尼+曲美替尼。

⑤如果发现RET突变，可以用RET抑制剂，如普拉替尼。

其他耐药原因还有HER2突变、下游KRAS的激活等等，也需用对应的靶向药物。如果没有上述的基因突变，可以尝试免疫治疗或者重启化疗。

你真的会吃药吗？

定时定量，遵医嘱按量服用药物。简单来说，就是要求患者在每天固定的时间，如每天早上9点，服用足量的药物。

靶向药物只有按时按量的服用才能达到稳定的血药浓度，发挥最佳的治疗效果。突然的增量或减量都会导致血药浓度产生波动，影响药效不说，还会导致耐药性的提早出现，甚至产生严重的药物不良反应。

除此之外，还需注意服用靶向药物期间的饮食禁忌，如西柚、葡萄柚、呋喃香豆素类等成分的水果，能抑制CYP3A4酶的活性[4]，从而干扰人体对靶向药的吸收利用，影响药效。因此吃靶向药期间不能同服这些水果。

最后，坚持规范化的治疗是第一步，只有谨遵医嘱按时服药才能有效抗癌。

专家简介

曾乌查 教授

• 福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业青委会委员

• 福建省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会委员

参考文献：

[1]Johnson M,et al.Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors:Focus on novel therapies.Lung Cancer.2022;170:41-51.

[2]T.E. Stinchcombe, et al., Short communication: The activity of brigatinib in patients with disease progression after next generation anaplastic lymphoma tyrosine kinase inhibitors and an exploratory analysis of circulating tumor DNA, Lung Cancer (2021).

[3] P76.64 - Alternating Osimertinib and Gefitinib as Second-Line Treatment for EGFR-Mutated NSCLC Harbouring a T790M Resistance Mutation (OSCILLATE).WCLC 2020

[4]杨鑫宝,刘建勋.近10年中药与药物代谢酶相互作用的研究进展[J].中国中药杂志,2012(7):871-877.