1996年春天,英国饲养的大约15万头牛感染了一种新的神经疾病,病牛从发病到死亡仅数周到数月的时间。在英国家畜的身上引起了全世界的恐慌,甚至引起了英国政治与经济的动荡。一时间人们“谈牛色变”。罪魁祸首就是“朊病毒”。
一、朊病毒的发现
早在300年前,人们已经注意到在绵羊和山羊身上患的“羊瘙痒症”。其症状表现为:丧失协调性、站立不稳、烦躁不安、奇痒难熬,直至瘫痪死亡。20世纪50年代初,居住在大洋洲巴布亚新几内亚高原的一个叫Fore的部落还处在原始社会,他们一直沿袭着一种宗教性食尸习惯,若干年后(一般5~30年)食尸者中不少人会出现震颤病最终发展成失语直至完全不能运动,不出一年被染者全部死亡。20世纪60年代,英国生物学家阿尔卑斯用放射处理破坏DNA和RNA后,其组织仍具感染性,因而认为“羊瘙痒症”的致病因子并非核酸,而可能是蛋白质。由于这种推断不符合当时的一般认识,也缺乏有力的实验支持,因而没有得到认同。1947年发现水貂脑软化病,其症状与“羊搔痒症”相似。1997年,诺贝尔生理医学奖授予了美国生物化学家斯坦利·普鲁辛纳(Stanley B.P Prusiner),因为他发现了一种新型的生物——朊病毒(Prion)
二、朊病毒的性质与结构
朊病毒大小只有30一50纳米,电镜下见不到病毒粒子的结构;经负染后才见到聚集而成的棒状体,其大小约为10~250 x 100~200纳米。通过研究还发现,朊病毒对多种因素的灭活作用表现出惊人的抗性。对物理因素,如紫外线照射、电离辐射、超声波以及80~100℃高温,均有相当的耐受能力。对化学试剂与生化试剂,如甲醛、羟胺、核酸酶类等表现出强抗性。 对蛋白酶K、尿素、苯酚、氯仿等不具抗性。在生物学特性上,朊病毒能造成慢病毒性感染而不表现出免疫原性,巨噬细胞能降低甚至灭活朊病毒的感染性,但使用免疫学技术又不能检测出有特异性抗体存在,不诱发干扰素的产生,也不受干扰素作用。
总体上说,凡能使蛋白质消化、变性、修饰而失活的方法,均可能使朊病毒失活;凡能作用于核酸并使之失活的方法,均不能导致朊病毒失活。由此可见,朊病毒本质上是具有感染性的蛋白质。
朊病毒已经超出了经典病毒学的生物学概念,研究表明,蛋白质在特定条件下发生突变或构型上的变化,由良性变为恶性,即变为具有传染性的蛋白质颗粒,这一观点向传统观点提出了强有力的挑战。
三、朊病毒认识过程
朊毒体最早由美国加利福尼亚大学的斯坦利·B·布鲁辛纳(Stanley B. Prusiner)于1982年发现的。推测朊毒体仅由蛋白质组成,没有核酸。这种具有感染性的因子主要由被称为PrP的蛋白质组成的。这种蛋白质可以在细胞的质膜上找到(具体功能还不了解),但是与具有感染性的因子PrpSC与正常因子PrPC在形状上有一点不同。科学家推测这种变形的蛋白质会引起正常的PrPC转变成具有感染性的蛋白质,这种连锁反应使得正常的蛋白质和致病的蛋白质因子都成为新病毒的材料。
朊毒体似乎在直接与受感染的组织接触时感染性很强。例如,人们可能会因为注射直接来源于人类脑下垂体的生长激素而感染Creutzfeldt-Jakob疾病或变异性克雅氏病(nvCJD),或通过脑部外科手术的仪器传染(朊毒体可以幸存于通常为外科器械消毒的高压灭菌器)。通常也认为,食用受感染的动物可以通过积累缓慢地引起疾病,特别是可以引起朊毒体在世代间积累的同类相食或类似的行为,例如太平洋一个小岛上发生的库鲁病。
朊毒体没有引起免疫系统察觉的原因是,它们的「安全形式」从个体出生的一刻起就存在于体内。 「危险」朊毒体与之的差别只是它们的折叠结构有差别。朊毒体通过不断聚合,形成自聚集纤维,然后在中枢神经细胞中堆积,最终破坏神经细胞。
四、朊病毒与人类
人类朊病毒现已发现以下四种,即库鲁病、克雅氏综合症、格斯特曼综合症和致死性的家族失眠症,其病症与病理变化的主要特证与患病动物十分相似。其中库鲁病的研究最早。库鲁病(Kuru病)是20世纪上半世纪大西洋的巴布亚—新几内亚东部福雷族高地居民中的一种局部流行病,其主要症状为震颤、共济失调、脑退化痴呆,渐至完全丧失运动能力,3~6个月内因衰竭而死亡。
对于人类而言,朊病毒病的传染有两种方式。其一为遗传性的,即人家族性朊病毒传染;其二为医源性的,如角膜移植、脑电图电极的植入、不慎使用污染的外科器械以及注射取自人垂体的生长激素等。至于人和动物问是否有传染,目前尚无定论。但有消息说,英国已有两位拥有“疯牛病”牛的农场主死于克—雅氏综合症,预示着人和动物间有相互传染的可能性,这有待于科学家的进一步研究证实。由于朊病毒病目前尚无有效的治疗方法,因此只能积极预防。其方法主要有:
①消灭已知的感染牲口,对病人进行适当的隔离;
②禁止食用污染的食物,对神经外科的操作及器械进行消毒要严格规范化,对角膜及硬脑膜的移植要排除供者患病的可能;
③对有家庭性疾病的家属更应注意防止其接触该病。
五、朊病毒致病假说
1982年普鲁宰纳提出的朊病毒致病的“蛋白质构象致病假说”: ①朊病毒蛋白有两种构象:细胞型(正常型PrPc)和搔痒型(致病型PrPsc)。两者的主要区别在于其空间构象上的差异。PrPc仅存在α螺旋,而PrPsc有多个β折叠存在,后者溶解度低,且抗蛋白酶解;②Prpsc可胁迫PrPc转化为Prpsc,实现自我复制,并产生病理效应;③基因突变可导致细胞型PrPc中的α螺旋结构不稳定,至一定量时产生自发性转化,β片层增加,最终变为Prpsc型,并通过多米诺效应倍增致病。 从这一假说我们可以知道:1、朊病毒是蛋白质,没有通常我们认为是遗传物质的DNA、RNA等成分;2、与朊病毒相对应的是具有正常功能的蛋白质,即朊病毒是正常功能的蛋白质空间结构变异所形成。
从“朊病毒”的本质来看,即它是空间构型改变的正常蛋白质,是正常蛋白质变性所致;我们就能知道,除非用人工注射等方法,朊病毒不可能在个体间传播,也不可能在人与动物间传播。如果从食用角度来看,由朊病毒致死的动物的肉制品含有朊病毒,在这些变性蛋白质进入人体后,它要完好的穿越消化系统各种蛋白质分解酶的作用,然后进入血液系统,进入同样含有它的正常构型的蛋白质的组织内,才能形成“朊病毒”的传播,导致疾病的爆发。可以看出,这一传播途径非常的艰难,很难形成大量的传播和爆发。
六、朊病毒发现的意义
从理论上讲,“中心法则”认为DNA复制是“自我复制”,即DNA~DNA,而朊病毒蛋白是PrP→PrP,是为“自他复制”。这对遗传学理论有一定的补充作用。但也有矛盾,即”DNA→蛋白质”与“蛋白质→蛋白质”之间的矛盾。对这一问题的研究会丰富生物学有关领域的内容;对病理学、分子生物学、分子病毒学、分子遗传学等学科的发展至关重要,对探索生命起源与生命现象的本质有重要意义。从实践上讲,其对人畜健康;为揭示与痴呆有关的疾病(如老年性痴呆症、帕金森病)的生物学机制、诊断与防治提供了信息,并为今后的药物开发和新的治疗方法的研究奠定了基础。
七、小结
有关朊病毒的研究在过去的诺贝尔奖百年中曾分别于1976年和1997年两次获得诺贝尔生理学和医学奖。当今社会,随着生物学的发展,各种病毒等微生物也不断突变着,进化着。这给人类带来新的契机,新的挑战。自然界在不断的推陈出新,人类也不能停下探索的步伐。
联系客服