山东大学附属省立医院
1 卡维地洛治疗肝硬化门静脉高压症作用机制
1.1 α1及β受体的拮抗作用
卡维地洛作为第三代的NSBB,其非选择性β受体拮抗作用为普萘洛尔的2~4倍,同时也有较弱的α1受体拮抗效应。其降低HVPG的作用机制为：（1）阻断心脏β1受体，减慢心率，降低心脏输出量，从而减少门静脉血流量；（2）阻断内脏血管床中的β2受体，使内脏血管收缩，门静脉回流血量减少；（3）阻断α1受体，扩张血管，促进局部NO的释放从而改善肝脏微循环，降低肝内血管和侧支循环阻力。
1.2 其他可能的作用机制
氧化应激破环脂质、蛋白质与DNA，引起肝细胞的损伤与凋亡，放大了慢性肝病患者的炎症反应，同时，其产生的活性氧簇刺激Kupffer细胞及血循环中的炎症细胞产生促纤维化介质，在肝损伤与纤维化的发生中有着重要作用，而肝纤维化造成的肝窦梗阻和肝内血管结构的破坏，增加了肝内血流阻力，是门静脉高压症形成的始动因素及重要的维持因素之一。近年研究发现卡维地洛在酒精及CCl4诱导的小鼠肝损伤模型中均可有效改善氧化应激与炎症反应，发挥抗肝纤维化作用。
血管新生在门静脉高压症患者的侧支循环形成与血流高动力状态的维持中起着重要作用。Ding等研究发现卡维地洛在人脐静脉血管内皮细胞中能通过抑制血管内皮生长因子诱导的Src-ERK通路发挥抗血管生成作用。这些研究或提示，通过抑制新生血管形成而发挥抗肝纤维化作用，可能是卡维地洛降低肝内血管阻力的因素之一。
肠道细菌群移位加重了门静脉高压症患者的高动力状态，促进了肝内内皮素与环氧化酶的释放，增加了肝内血管阻力，是门静脉高压症的重要治疗靶点之一。Reiberger等研究也证实细菌群移位的严重程度与患者门静脉高压症水平有着明确的正相关性，而普萘洛尔可改善受损的肠道通透性，减少肠道细菌群移位。作为NSBB的卡维地洛也可能具有类似的作用，但目前仍有待相关研究支持。
另有研究表明卡维地洛可抑制血小板衍生因子BB诱导的人肝星状细胞增殖、迁移及纤维化作用。这些研究均提示卡维地洛可能通过多种途径抑制肝纤维化、降低肝内血管阻力等，从而发挥其降低门静脉高压作用。
2 卡维地洛治疗肝硬化门静脉高压症临床应用
2.1 预防曲张静脉形成及进展
Villanueva等研究揭示了既往研究结果显示NSBB不能有效预防曲张静脉形成的原因，他们的研究发现亚临床门静脉高压症患者的血流高动力状态明显弱于有临床意义的门静脉高压症患者，而这显著的削弱了NSBB的降门静脉压效果，既往研究所纳入的无食管静脉曲张患者多数为亚临床门静脉高压症患者。该研究表明NSBB不能用于预防未经HVPG筛选的肝硬化食管静脉曲张的形成。
最近一项纳入140例轻度食管静脉曲张肝硬化患者且最短随访时间＞2年的随机单盲安慰剂对照试验发现口服卡维地洛（12±1.67）mg/d可有效延缓轻度食管静脉曲张的进展（P=0.04），且安全性良好。而随后另一项纳入该研究的Meta分析结果也支持该结论。该研究为卡维地洛用于预防轻度食管静脉曲张病情加重提供了客观依据。
2.2 静脉曲张的一级预防
目前预防首次静脉曲张破裂出血的方法主要为NSBB及内镜下曲张静脉套扎(EVL)。Reiberger等的一项研究，104例食管静脉曲张患者在首次测定HVPG后被给予普萘洛尔治疗，无应答者改用卡维地洛治疗，再次无应答者给予套扎治疗，发现卡维地洛不仅使56%的普萘洛尔无应答者产生应答，而且其降低HVPG效果优于普萘洛尔［(-19±10)% vs（-12±11）%，P＜0.001］，随访2年后，卡维地洛、普萘洛尔与EVL组出血率分别为5%、11%、25%。近期，一项纳入3362例重度食管静脉曲张患者的网状Meta分析结果同样显示卡维地洛相比于传统NSBB及EVL可更有效的预防首次静脉曲张出血，并降低病死率，且其严重不良反应少于EVL。
国外多为酒精性肝硬化患者，而我国以病毒性肝硬化患者为主。国内2项以乙型肝炎肝硬化患者为主的研究表明卡维地洛降低HPVG效果及应答率均优于普萘洛尔，在预防静脉曲张首次破裂出血方面，卡维地洛虽有优于普萘洛尔的趋势，但差异无统计学意义，而这可能是由于随访时间（1年）较短所致，两药不良反应发生率近似。巴基斯坦一项以病毒性肝炎患者为主的研究则认为卡维地洛在预防首次静脉曲张出血方面相比EVL可能并无优势，然而卡维地洛的严重不良反应发生率低于EVL（2% vs 21%），且更为经济与便利。另有研究指出，相比EVL，卡维地洛可有效缓解门静脉高压性胃病。综上所述，对于可耐受患者，卡维地洛无疑是预防静脉曲张首次出血的更优选择。
关于卡维地洛预防静脉曲张首次出血的最佳剂量，目前尚无定论。Reiberger等研究认为当卡维地洛剂量＞12.5 mg/d时，患者门静脉压力无明显进一步降低，反而会增加低血压、肾损害等不良反应的发生风险。而近期一项回顾性研究则显示口服卡维地洛12.5 mg/d相较于6.25 mg/d可使更多患者产生HVPG应答(53% vs 39%)，且降低门静脉压力效果更好，但合并腹水的患者对于剂量增加的耐受性可能更差。因此，对于可耐受患者，推荐缓慢加量至12.5 mg/d。
2.3 静脉曲张的二级预防
目前指南推荐NSBB+内镜治疗作为预防静脉曲张再出血的标准治疗。一项多中心随机对照研究对比了卡维地洛与EVL预防患者再出血的效果，随访3年后，发现卡维地洛组与EVL组的再出血率、出血相关的病死率均相似，卡维地洛有提高患者生存率的趋势，但差异无统计学意义 。Gupta等则比较了卡维地洛与普萘洛尔在需预防静脉曲张再出血患者中的降HVPG效果，结果表明卡维地洛的应答率优于普萘洛尔，降HVPG效果有优于普萘洛尔的趋势，但差异无统计学意义，两药不良反应发生率相似。我国一项纳入134例以病毒性肝硬化患者为主的研究］，随访1年后，结果表明卡维地洛+EVL较普萘洛尔+EVL预防静脉曲张再出血的疗效更佳，两组不良反应发生率相近。
目前卡维地洛联合内镜治疗与单独应用卡维地洛预防静脉曲张再出血方面的效果与安全性比较仍需大量的前瞻性临床研究来全面分析。
综上所述，在静脉曲张的一、二级预防中，卡维地洛的疗效优于普萘洛尔，与EVL的疗效相当或优于EVL，经济及便利性是其相对于EVL的优势。而在不良反应方面，卡维地洛的常见不良反应为头晕、直立性低血压、心动过缓等，大量数据表明卡维地洛与普萘洛尔用药安全性相当，不良反应发生率无统计学差异，而EVL相较于卡维地洛严重不良反应发生率更高。为尽量避免不良反应的发生，目前指南推荐卡维地洛的起始剂量为6.25 mg/d，若口服1周可耐受，则可加量至12.5 mg/d，服用过程中应密切监测患者的血压、心率变化情况，维持收缩压＞90 mm Hg、心率＞50 次/min。
2.4 卡维地洛在肝硬化腹水中的应用
卡维地洛在肝硬化腹水中应用的安全性及有效性是目前研究的热点问题。一项中位随访时间为2.3年的回顾性研究，在排除年龄、性别、腹水严重程度、病因等影响后，认为卡维地洛可显著降低肝硬化腹水患者的死亡风险，尤其是对于轻微腹水患者，而对于严重腹水患者，卡维地洛的使用也并不会增加死亡风险。国内一项随访5年的回顾性研究则表明卡维地洛较普萘洛尔可更有效的降低肝硬化腹水患者的静脉曲张再出血率及肝脏相关病死率。Mandorfer等研究则指出卡维地洛及其他NSBB显著增加了肝硬化腹水伴自发性腹膜炎患者肝肾综合征的发生率。对于轻中度腹水患者，卡维地洛的使用可能是有益的，对于严重或顽固性腹水患者，目前尚缺乏临床研究评估其治疗效果及安全性，由于卡维地洛有降低动脉血压的高风险，在更多临床研究证明其治疗效果及安全性之前，卡维地洛不宜用于严重或顽固性腹水患者。
3 展望
卡维地洛因其附加的抗α1作用及潜在的抗纤维化、抗血管生成等作用，其降低门静脉压力及预防静脉曲张出血的效果值得肯定，其预防食管静脉曲张进展的效果使其应用节点的推前成为可能，但仍需更多研究加以论证。卡维地洛在腹水患者中的应用及针对肝硬化患者的最佳剂量、疗效与安全性仍需大型、多中心、随机对照试验进一步验证。此外，近年来有研究指出辛伐他汀可选择性增加肝内血管NO释放，从而在不影响全身血流动力学稳定的情况下有效降低患者的门静脉压力，改善肝脏血流灌注及肝功能情况，与卡维地洛联用可有效提高HVPG应答率，且短期内不良反应较单用卡维地洛无明显差异，可谓是卡维地洛的理想搭档，但两药联合使用，尤其是在进展期肝硬化患者中联合使用的长期效果及安全性仍需进一步研究。
引证本文：何搏, 张春清. 卡维地洛治疗肝硬化门静脉高压症的作用机制及应用现状[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(2): 399-401.
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