肾素‐血管紧张素‐醛固酮系统(RAAS)通路是治疗高血压、心力衰竭的公认靶点之一。尽管经典的RAAS抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)疗效显著,但也有其应用局限性,比如会引起血清钾浓度升高,严重肾功能不全患者也慎用此类药物。
抑制肝源性血管紧张素原(AGT)作为一种抑制RAAS通路的新机制,相比传统RAAS抑制剂具有其独特优势:抑制肝脏AGT合成,降低血管收缩剂血管紧张素II(Ang II)的持久性,肾脏安全性更高;更完全地抑制血管或心脏局部血管紧张素II,对顽固性高血压或心力衰竭患者可能更有利。
由此研发的IONIS-AGT-LRx(以下简称IAL)2期临床试验结果已在《JACC: Basic to Translational Science》杂志上发布,也将在近日的第70届美国心脏病学会年会上同步展示。
一、单药研究(Monotherapy Study)
1. 研究设计
该多中心随机双盲安慰剂对照试验,纳入了来自6个中心的使用两类降压药物(ACEI和ARB中的1种,以及β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或利尿剂中的1种)控制血压的18-72岁患者,排除血浆AGT<20µg/mL或K离子>4.85和肌酐比值(UPCR)≥0.3 mg/mg的患者。
所有降压药物停用14天(洗脱期)后,符合纳入标准且收缩压在140-165mmHg的患者以2:1比例随机分配至IAL药物组(80mg)或安慰剂组,并依据血浆AGT水平(≤30µg/mL vs. >30µg/mL)对患者分层。患者接受8周的皮下注射治疗,第3天达到负荷剂量,并随访12周。
研究主要终点是基线到第7周(第43天)时血浆AGT的变化,次要终点包括各组患者收缩压、舒张压的降低幅度,以及各组患者达到收缩压≤140 mmHg、舒张压≤80 mmHg目标值的比例等。血压测量上,患者诊室内坐位休息5分钟后测量,取连续三次血压测量平均值。
2. 研究结果
① 基线数据
两组患者的基线AGT水平无显著差异,基线血压控制均达标,降压药物洗脱后AGT水平趋于下降。停用降压药物14天后,患者出现了预期的血压升高,IAL药物组与安慰剂组的收缩压平均值分别为146±9 mmHg、149±15 mmHg,舒张压平均值分别为86±7 mmHg、88±10 mmHg。基线肾功能和血钾水平均正常。
② 主要终点
IAL药物组患者耐受良好,无低血压、高钾血症或肾功能不全发生,对照组患者出现1例急性胰腺炎。
给药6周(第43天)后,IAL组相比安慰剂组的AGT水平明显降低(-11.2±6.0µg/mL vs 2.0±4.6µg/mL,p < 0.001),血浆AGT水平的平均下降百分比低于安慰剂组 (-54±24.8% vs 12.6±23.3%, p<0.001),第8天与第78天差异显著。IAL药物组6例患者AGT水平低于下限值4.7µg/ml。具体见如下折线统计图:
③ 次要终点
相比安慰剂组,IAL药物组的收缩压、舒张压均相对降低,但两组间的血压平均变化值无显著差异。IAL药物组的血压达标比例更高。两组在血管紧张素II、醛固酮、肾素含量和血浆肾素活性平均值上,无显著差异。
二、加载设计(Add-on Study)
1. 研究设计
加载设计为纳入了9个中心患者的随机双盲安慰剂对照试验,患者年龄18-75岁,使用2-3种药物控制血压,包括ACEI和ARB中的1种,以及β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或非保钾利尿剂中的1-2种。纳入标准要求患者在筛查和给药前第1天的平均收缩压在140-170 mmHg,舒张压在>80 mmHg;排除血浆AGT<20µg/mL或K离子>4.9和肌酐比值(UPCR)≥0.3 mg/mg的患者。
依据患者ACEI/ARB的用药剂量对患者分层,并随机分配至IAL药物组(80mg)或安慰剂组。给药方式同样为每周一次诊室皮下注射,第3天给予负荷剂量,持续8周,治疗后随访12周。
研究主要终点为基线到第9周(第57天)血浆AGT变化,次要结局关注收缩压、舒张压降幅及达标比例。
2. 研究结果
① 基线资料
加载设计试验的大部分入选患者为女性,占比70%以上。IAL药物组和安慰剂组的基线AGT水平分别为25.1±3.3 µg/mL、25.5±4.4 µg/mL,2/3的患者服用两类降压药,1/3服用三类降压药。IAL药物组和安慰剂组的基线收缩压分别为154±11 mmHg、152±8 mmHg,舒张压分别为89±9 mmHg、87±8 mmHg。
IAL药物组患者耐受良好,无肾功能不全等严重不良事件发生。
② 特殊病例
IAL药物组的一例无糖尿病史患者,第1天血钾4.8 mmol/L、eGFR 84 mL/min/1.73㎡,在第8天出现无心电图改变的无症状性高血钾,在第22天达到峰值5.9 mmol/L。停用试验药物后,给予贝那普利 (20 mg qd),将氢氯噻嗪从12.5 qd增加到25 mg qd,5天内血钾降到4.1mmol/L。在第42天,血钾升到5.7 mmol/L,停用贝那普利,氢氯噻嗪降到12.5 mg qd,血钾变为5.8 mmol/L。期间eGFR无明显变化。研究者认为该特殊事件与试验药物无关。
③ 主要结局
给药8周(第57天)后,IAL组相比安慰剂组AGT水平显著降低(-17.0 ± 4.1 vs -1.1 ± 4.5 µg/mL, p<0.001),AGT水平的平均下降百分比低于安慰剂组 (-67±14.1% vs -3.4±17.8%, p<0.001),第8天与第92天差异显著,IAL药物组出现2例患者的AGT水平低于4.7µg/ml下限。折线统计图如下:
④ 次要终点
IAL组的收缩压、舒张压分别平均降低了12、6 mmHg,降幅高于安慰剂组,但无显著差异。收缩压/舒张压降幅达到5/10/15 mmHg的患者比例,以及收缩压或舒张压血压达标(SBP ≤140 mmHg 或DBP ≤90 mmHg)患者比例上,均是IAL组更高。此外,两组血管紧张素II、醛固酮、肾素含量和血浆肾素活性平均值,无显著差异。
三、瀑布图
两轮试验两组患者血压变化的瀑布图如下:
图A:单药治疗组收缩压变化;图B:加载设计组收缩压变化;图C:单药治疗组舒张压变化;图D:加载设计组舒张压变化
很明显可以看出,从基线期到治疗后统计日,IAL组(蓝)患者的收缩压/舒张压血压下降例数明显相对居多,收缩压、舒张压降低的最高值分别为44、29 mmHg。两轮试验里,AGT的变化比例与收缩压、舒张压变化并无显著关联 (单药治疗试验, r=0.20, p=0.28;加载设计试验 r=0.23, p=0.22)。
四、尿/血浆AGT比较
通过测定血浆和尿中AGT水平,判断IAL药物对肝/肾AGT的影响,下图展示了从基线期到治疗随访期血浆AGT(绿)和尿AGT水平(蓝)变化:
五、研究结论
相比安慰剂,IONIS-AGT-LRx药物的安全性、耐受性及靶向性良好,显著降低了血浆AGT水平,并降低了患者的收缩压和舒张压。开展中的相关试验正在评估该药物在治疗高血压和心衰中的疗效。
主要参考文献:
1. Erin Morgan, et al. Antisense inhibition of angiotensinogen with IONIS-AGT-LRx: Results of Phase 1 and Phase 2 studies. JACC: Basic to Translational Science. Available online 3 May 2021.
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