今天癌度给大家介绍一款新药：贝美替尼。研究数据表明：贝美替尼联合化疗治疗肺癌，对有KRAS和NRAS激活突变的患者的疾病控制率达到了100%。
RAS突变难治，那就解决下游的MEK
贝美替尼，也称比美替尼，代号为MEK162，是一种高度抑制MEK1和MEK2的小分子靶向药物。那么抑制MEK有什么作用呢？
RAS和MEK基因都是MAPK信号通路的一环。MAPK，即丝裂原活化蛋白激酶，通过三级激酶级联的形式，将细胞外信号转导至细胞内，从而调控细胞的增殖、分化、凋亡、炎症反应以及血管发育等生物学功能。
在MAPK信号通路中有这样的上下游关系：“RAS——RAF——MEK——ERK”，也就是说，RAS基因下游是RAF基因，RAF基因下游是MEK基因。因此我们可以在下游抑制MEK，把肿瘤增殖的通路堵住，从而解决RAS基因的多种位点的激活突变。
图1.RAS基因信号通路示意图
MEK抑制剂有哪些？
目前MEK抑制剂有司美替尼、曲美替尼和贝美替尼（MEK162）。研究者开展了多项临床试验评估MEK靶向药物与化疗联合的效果。
司美替尼与多西他赛联合治疗KRAS突变的肺癌，可以达到37%的治疗应答率，而多西他赛单药的治疗应答率为0。但是III期临床试验毒性较大，无进展生存期和总生存期数据差别不显著。
多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变的非小细胞肺癌临床研究表明，治疗应答率达到了33%，无进展生存期为4.1个月。
那么贝美替尼这款新药效果如何呢？我们一起来看贝美替尼联合卡铂、培美曲塞治疗KRAS、NRAS和EGFR基因突变肺癌的治疗情况。
贝美替尼联合化疗治疗，控制率100%
这项研究开展于2017年3月至2018年12月期间，共纳入了13名患者。其中，7名患者存在KRAS基因突变，5名患者存在EGFR基因突变，1名患者存在NRAS基因突变。另外，7名患者（占比53.8%）接受了至少一种治疗，也就是之前用过一次药物且病情进展了。
研究者将患者随机分为两组，分别使用两种剂量的贝美替尼联合化疗。第一组患者每天两次，每次30毫克；第二组患者每天两次，每次45毫克。
12名可评估疗效的患者中，有6名患者病灶显著缩小，达到了临床部分缓解，治疗应答率为50%。4名患者的病情稳定，另外2名患者病情进展。虽然没有出现完全缓解（所有可见病灶消失）的病例，但总体疾病控制率为83.3%。
图2.贝美替尼联合化疗治疗RAS基因突变肺癌应答率
这些患者的中位无进展生存期为4.5个月，其中6个月病情无进展的比例为38.5%，12个月病情无进展的概率为25.6%，这是很不错的治疗数据了。
图3.贝美替尼联合化疗治疗肺癌的无进展生存期
整个临床试验过程中，探索出了最佳给药剂量是每天两次，每次30毫克。45毫克的剂量会出现较为严重的不良反应，治疗周期也较短。
图4.贝美替尼联合化疗治疗KRAS和NRAS突变肺癌数据
最重要的是，两名病情进展的患者均携带EGFR基因突变。7名KRAS基因突变的患者中，有3名患者病情稳定，4名患者达到了部分缓解；另外一名NRAS基因突变的患者也达到了部分缓解。也就是说，该试验中，对于携带RAS基因突变的患者，贝美替尼联合化疗的疾病控制率为100%。
KRAS和NRAS基因突变的新突破口
在肿瘤治疗领域，KRAS和NRAS基因突变是研究者们一直致力征服的方向。特别是KRAS基因突变，被称为“最难摧毁”的突变。
从肿瘤增殖的信号通路来看，通过打击MEK来阻断发生激活突变的RAS是可行的。之前的MEK靶向药物单药疗效不佳，这项临床试验里，将靶向和化疗组合获得了不错的疗效数据，这将会是一个新的突破口。
这项I期临床试验，还探索出了贝美替尼联合化疗在II期临床试验中的合适剂量：每天两次，每次30毫克。在此基础上的II期临床试验，一定会有更优秀的疗效数据。
我们不断探索，每次一点点的进步，终究会汇聚成通往治愈的路。
参考文献：Fung AS, et al., A phase I study of binimetinib (MEK 162), a MEK inhibitor, plus carboplatin and pemetrexed chemotherapy in non-squamous non-small cell lung cancer, Lung Cancer (2021)。
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