来源：新球医讯
医学史上，经常会有一些重大的事件发生，例如找到一种突破性疗法，发现一种新的病原体。其中有一些事件虽然不常见，但具有里程碑式意义。比如，确立一种新的疾病。
自从进入医学领域以来，我很少听到某个领域又发现或者确立一种新的疾病类型，最多也是对原有的疾病诊断标准进行修正。就像20世纪末当时的物理学一样，似乎所有的疾病都已经被发现了，剩下要做的是弄清楚这些疾病的发病机制，找到更有效的治疗方法，对原有的医学理论进行修修补补。
然而，真的是这样吗？
就在昨天，这样的事情发生了。在神经病学领域，一种新的痴呆类型被正式确立！
众所周知，痴呆是老年人群体非常好发的疾病，每年都会有大量的老年人被诊断为各种类型的痴呆，其中最有名的就是Alzheimer病（阿尔茨海默病），又称老年性痴呆。痴呆是导致中枢神经系统退行性病变的多种疾病的总称，共同特点的是导致患者认知能力下降，生活自理能力受到影响。其他表现还包括情绪问题， 说话困难，行动能力下降。这些会严重影响患者生活质量，给本人和家人都会带来巨大的负担。
典型阿尔茨海默痴呆老人表现
据统计，2015年全球有约4千6百万人受到痴呆的影响。大约3%的人发病于65-75岁阶段，19%的人发病于75-84岁之间，而有近一半的痴呆病人年龄超过85岁。随着人们寿命的增加，痴呆的发生率也在增加。1990年，痴呆造成了全球80万人死亡，而在2013年，仅仅二十多年后，这个数字就攀升到了170万，足足翻了一倍之多。痴呆是造成老人群体残疾的最主要原因。每年，由于痴呆导致的全球医疗花费达就高达6千多亿美金，相当于整个中国2018年总的财政收入！近似于全球平均每人花费近100美金！因此，需找到预防和治疗痴呆的有效方法对全球公共卫生非常重要。
正常大脑（左）和阿尔茨海默痴呆萎缩的脑组织（右）
痴呆分为很多种类。最常见的类型就是Alzheimer病，占所有痴呆大概50％－70%。其他类型包括血管性痴呆（25%），路易氏小体痴呆（15%）以及额颞叶痴呆。当然，还有一些比较少见的痴呆类型。很久以来，医学界对痴呆的研究基本聚焦于这几个类型。虽然有很多进展，但是痴呆仍然缺乏有效的治疗。最著名的例子就是Alzheimer病，虽然其疾病机制已经研究得很透彻了，相关药物开发也做了不少，但各大公司开展的临床试验均频频失败，没有获得满意的结果。这不能不让人感到非常失望。
为什么会出现这样的情况呢？
医学界长期以来对这个问题百思不得其解。
正在这时，某些研究的结果对此提出了新的看法。总结起来就是：
是不是还存在另外一种痴呆类型？是不是我们遗漏了什么？
的确，大量的相关研究证据强烈提示：老年人中还存在一种新的痴呆！
就在刚刚，一个由来自英美二十多个机构研究人员组成科学组在神经学顶级期刊《Brain》上发表重磅报告：一种新的老年痴呆病被确立了！该报告得到了全世界个大媒体广泛报道，足见其重要意义。
要知道，不是随随便便就能确立一种疾病的，尤其是在医学已经得到充足发展的21世纪！1901年，德国精神病学家Alois Alzheimer发现了第一例阿尔茨海默病，该患者是一名五十岁的女性中。他一直跟踪她的病例，直到她于1906年去世。而他则成为首先公开报道了这种疾病的人，后来科学界就以他的名字命名。而今天距离Al这heimer病的发现已经过去了一百多年。
要在原有的疾病分类体系中增加一种新的类型，必须要有大量的研究证据。而一旦确立了这种疾病，将会对整个该领域产生非常深远的影响，从基础研究，临床诊断和治疗，到转化医学研究，临床试验以及公共卫生预防等各个层面，都会发生重大的调整，以更好地应对新的疾病带来的健康挑战。
好了，说了这么多，那这到底是一种什么样的痴呆疾病呢？本文以问答的形式将重要内容总结于下 ，一些复杂的名词将以缩写的形式代替，便于阅读。
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医学届是如何意识到有一种新的痴呆疾病存在的呢？
随着对痴呆研究的深度和广度的增加，近年来越来越多的医学神经病学研究人员开始意识到，阿尔兹海默症神经病理学改变（Alzheimer’s disease neuraopathological change, ADNC)只是多种可以引起认知损害（例如失忆）和阿尔兹海默临床综合征的一种疾病。于是，该科学组汇总了近年来的大量相关研究，涉及认知损害，相关临床发现以及尸检脑组织病理研究发现，然后进行了分析，统计和总结。这些研究提示，老年人的脑部病理变化非常复杂，存在着多种神经病理学变化亚型，不仅仅只有ADNC。
既往研究发现，在各种研究组群中ADNC和认知损害都存在着强烈的相关性。然而，研究还观察到，80岁以上的去世的病人所表现出来的认知损害超出了原有的ADNC所可能带来的损害程度。因而，可能存在一种还未被医学界认识的神经退行性病变类型， 造成了这一错配 。回顾性研究发现，这种脑病的临床特点类似阿尔兹海默症（Alziheimer’s disease）, 也表现出明显的认知能力损害。虽然已有许多研究提示这种脑病对人群健康的危害，但是目前仍然缺乏统一的认识和学科定位。为了解决这一问题，该科学组给其赋予一个新的名称：Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy（LATE）。翻译过来即：年龄相关性边缘性TDP－43脑病（仅供参考）。
Late，意思即为‘‘迟到’’。真是病如其名，姗姗来迟。当然，迟到总比不到好。魔鬼只要漏出蛛丝马迹，驱魔人就会揪住不放，直到彻底揭开其面纱搞清楚一切。
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LATE是如何一步步被发现的呢？
这里面有一个历史过程。
最初发现，LATE病理学改变主要表现为大脑海马区神经元大量丢失，神经胶质增多，当时被称为海马区硬化症。后来，在一项里程碑式的研究中，研究人员发现了13例老年病例，既有痴呆表现又有海马区硬化，却缺乏明显的ADNC。之后，在更大规模的尸检研究也发现了类似的情况。 2006年，有研究人员在肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多数额颞叶退化症（FTLD)的泛素化包涵体中发现了一种磷酸化的TDP-43蛋白，并最终确定为这种疾病的标志性蛋白。
那TDP-43蛋白又是何方神圣呢？
TDP-43全称为Transactive response DNA binding protein of 43kd, 是一种由TARDBP基因编码而成的蛋白，能够结合到RNA，DNA和其他蛋白上，在基因表达的转录和翻译水平均有多种作用。研究发现，正常情况下，TDP-43主要以非磷酸化的形式表达在细胞核内。而在病理状态下，TDP-43会被磷酸化并转移到细胞质内。所谓的TDP-43蛋白病是指，正常位于细胞核中的TDP-43蛋白发生改变，出现在神经元胞浆中的包涵体中，被磷酸化且大量累积。
在大量ALS和FTLD-TDP病例脑组织中发现TDP-43蛋白后，进一步的研究发现，许多超过80岁的老人虽然没有FTLD或者ALS，但是存在海马区硬化和/或ADNC。 存在ADNC的患者，如果并发LATE-NC的话发生痴呆的阈值会显著降低，也就是说更容易发生痴呆。回顾性研究发现，年龄相关性TDP-43蛋白脑病有着与阿尔兹海默症相似的表现，即进行性失忆综合征。随着年龄增加，TDP-43脑病，海马区硬化，以及相关的失忆性痴呆发生率增加，而严重的ADNC发生率在高龄病人中却在减少。这些具有TDP-43病理改变的病例提示，在高龄老人中存在一种新的神经病理学机制，即LATE相关神经病理学改变 。
3
LATE神经病理学改变到底有何特征？
前面说过，LATE-NC是一种易在高龄人群中发生的TDP-43蛋白脑病，尤其是在80岁以上的老人中好发。目前国际相关神经病学组织采用LATE这个名词来指代这种疾病，而用LATE-NC指代LATE相关神经病理学改变。LATE这一名词意指认知损害相关性的TDP-43蛋白脑病，后者与多种神经病理学改变相关，包括海马区硬化，年龄相关性海马硬化，海马硬化性痴呆，年龄相关性TDP-43大脑硬化，和老年人TDP-43病理改变。
LATE-NC的一大病理特点是：TDP-43从细胞核转移到细胞质，且发生磷酸化。除了出现在边缘大脑结构以外，TDP-43脑病还可以出现在嗅球，新皮质，基底节，偶尔也在脑干中发现。免疫电子显微镜研究发现，TDP-43包涵体表现为纤维状超微结构，由10-20nm直径的微丝构成，常伴有高电子密度颗粒。
通过对LATE-NC病变脑组织进行染色，发现海马区组织存在神经元细胞缺失或者星状细胞增多。严重者可表现为神经细胞稀疏，甚至缺失，反应性星形细胞增多症。脑组织白细胞浸润并不明显，但是常常有明显的小胶质细胞增生。在大约40-50%的病例中，存在单侧的海马区硬化。
海马区硬化常在严重的LATE-NC中存在，且是区别于ADNC的首要病理学特征。然而，海马区硬化既不是LATE-NC特有的，也不足以诊断LATE。而且，海马区硬化的诊断也存在很大的困难，目前没有明确实用的诊断标准。更有甚者，海马区硬化是多种病理进程的终点表现，包括癫痫，缺氧，低血糖，特定感染，以及多种神经退行性病变。对于不存在TDP-43病理特征的海马区硬化，不能诊断为LATE-NC。总之，TDP-43蛋白脑病是LATE诊断的必要条件，后者有或者不伴有海马区硬化。
另外，大量的尸检和临床研究也拓展了对LTAE的认识。虽然很多高龄的有海马区硬化的患者存在TDP-43蛋白病，但是其更多发于边缘性脑部结构。尸检研究显示，大约有40-50%的LATE-NC病例存在TDP-43阳性，但是并无海马区硬化。有研究认为，这可能是LATE的早期表现，后期会进展为伴有海马区硬化的TDP-43脑病。总之，目前在这一块还有很多问题不清楚，有待未来进一步研究。
有研究小组利用尸检数据结合统计学研究了LATE相关的病可能的病理变化通路，并提出了几种设想：
目前，对这一块的了解仍然十分有限，有待将来更进一步的研究。
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LATE的核磁共振影像学研究有哪些发现？
MRI功能学研究给观察LATE神经病学变化开了一道窗口。研究发现，LATE患者内侧颞叶内外均存在脑萎缩，同时伴有后期尸检确认的LATE-NC改变。LATE患者海马区萎缩程度要高于单纯的阿尔兹海默症脑部萎缩。许多LATE患者出现内侧颞叶萎缩，但并不伴有原发性ADNC改变。还有研究发现，LATE-NC改变多发生在高龄老人中，且有更加严重的认知损害，以及比TDP-43阴性病例更明显的海马区萎缩。如果同时患有海马区硬化和LATE-NC，患者海马区萎缩和变形程度要显著高于仅有ADNC改变的患者。
尸体脑组织MRI研究还发现，海马区萎缩与LATE-NC的相关性要高于与ADNC的相关性，同时患有LATE-NC和ADNC的海马区萎缩程度显著高于仅有ADNC的大脑海马区萎缩程度。尸检脑MRI研究还发现，LATE-NC与内侧颞叶外的边缘性脑萎缩显著相关。这些研究提示，LATE-NC可广泛累及各区域脑组织，并不局限于海马区组织。
目前几种分级评估方法，左侧为推荐的病理分级方法
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目前科学界如何对LATE-NC进行分级评估？
目前，该科学小组建议所有老年患者去世后脑组织均应进行TDP-43蛋白免疫组化染色研究。至少，应该对三个脑区的组织进行染色：杏仁体，海马中部，额叶中部脑回。因为这些脑组织在老年人尸检研究中经常被取样，且是LATE-NC病变的主要脑部相关组织。其中，疾病早期主要累及杏仁区（stage1），中期主要累及认知相关的海马区（stage2），到了后期则累及额叶中部脑回（stage3）。所有的确定的TDP－43脑病都能归类到其中某一种解剖学分期中去。例如，如果发现海马区存在TDP－43脑病，即使是少量累及，也至少可以归为第2期。当然，以上只是最简单的取样研究方法，未来有望进行更大范围的取样和研究，有助于增加对该病的认识。
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LATE型痴呆的临床神经学表现是怎样的？
尸检确认的LATE病例临床发展过程一般表现为一种失忆认知综合征，后期可进展至多种认知功能受损，最终损害日常生活行为能力，例如痴呆综合征。其认知损害程度超过单纯的ADNC或者其他病理改变带来的影响。早期的研究报告仅发现LATE-NC与痴呆有关联。而近年来的研究表明，LATE-NC与严重认知损害存在独立相关性。
虽然LATE-NC与ADNC之间存在重叠，但如果仔细分析的话，会发现两者存在明显的神经认知学方面的区别。例如，研究发现仅有LATE-NC的患者临床功能下降速度较仅有ADNC的患者缓慢。相反，如果同时伴有LATE-NC和ADNC的话，认知损害下降的速度比其中任何一种都要快。另有研究发现，相比TDP-43阴性的患者，伴有TDP-43脑病的ADNC患者有可能出现激惹/激进的神经精神症状。当然，并不是所有病例都有。未来还需要更多的研究进行观察，以更好地与其他神经病变加以鉴别。
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LATE对人群公共卫生影响如何？
LATE对公共卫生的影响很明显。由于年龄范围和研究日期是影响尸检确认LATE-NC的重要因素，科学界直到2006年才意识到TDP-43蛋白脑病的存在，而这之前的研究则忽视了LATE的影响。LATE-NC多见于高龄老人，而在早期临床病理相关性研究中，许多研究对象70多岁就去世了。因此，LATE-NC的研究应该包含所有的年龄阶段。
更近的临床研究发现，在80岁以上死亡患者尸检中发现，超过20%的患者脑部出现LATE-NC相关的病理变化。利用TDP-43免疫组化方法，研究发现尸检中大脑出现LATE-NC的程度从5%到50%不等，比单纯用海马区硬化来评估检出率高接近两倍。
LATE-NC发病率与年龄增加正相关，而ADNC则相反或没那么紧密
为了评估LATE-NC对痴呆发生的作用大小，有研究采用了归因危险度分析法进行评估。研究发现与以下假设一致：有相当一部分之前诊断为阿尔兹海默症的高龄患者实际上可能是由LATE-NC导致的。其在高龄患者中的影响程度大概是ADNC的一半，与血管性神经病变的影响程度相当。
前面提到，多个尸检研究发现ALTE-NC在85岁以上的老年人大脑尤为多发。这与β样淀粉斑块不一样，后者有超过50%出现在更年轻群体的脑组织中，而在高龄群体中并不常见。LATE发病率大约是额颞叶痴呆（FTD) 综合征发病率的100倍，后者也多发生于年轻群体中。由于女性存活时间一般比男性更长，因此发生LATE-NC的风险更高。但是，目前并没有发现任何性别或者人种因素与LATE易感存在相关性。
目前LATE-NC的研究数据主要基于尸检报告，由于可能存在幸存者偏差，LATE-NC的实际发病率在年轻些的老年人群体中可能更高。由于全球老龄化加剧，未来会有大量人群进入85岁高龄群体，因此未来LATE有可能迅速成为一个重大的公共卫生负担，因此急需研究找到预防和治疗的策略。
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LATE的发生发展与遗传有关系吗？
很多疾病的发生发展都与遗传基础有关系，LATE也不例外。遗传学研究有助于发现疾病的机制和治疗靶点。到目前为止，有五个基因被认为与LATE-NC的发病相关：位于17号染色体的granulin（GRN），位于7号染色体TMEM106B基因，位于12号染色体的ABCC9基因，位于3号染色体的KCNMB2基因，位于19号染色体的APOE基因。
研究发现，GRN和TMEM106B基因变异可能与海马区硬化和TDP－43蛋白病相关，且相关性最大。由于GRN和TMEM106B基因也与FTLD－TDP有关，因此提示FTLD-TDP和LATE之间存在着病理遗传学相似性。TMEM106B基因与多种疾病有关，因此该基因上的LATE-NC危险等位基因也可能影响健康大脑的衰老。GRN基因产物与炎症和伤口愈合有关，GRN变异基因与脑脊液中炎性介质增加有关。另一个重要危险基因是APOE等位基因。该基因同时也与ADNC和Lewy body疾病有关。总之，这一领域还需要进一步研究。
理想的LATE标志物包括体液标志物和PET成像配体，后者有助于进一步鉴定TDP－43蛋白病。但是，到目前为止，尚无符合要求的体液或者PET生物标志物。
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目前是否有特异性的LATE生物标志物？
为了解决这个问题，有关科学协作组推荐了一种分类系统，基于一下三个生物学指标：amyloid-β淀粉样蛋白(A)，tau蛋白(T)，和神经退行性/损伤性(N)生物学标志。各指标可表现为阳性＋，或者阴性－，有多种组合可能性。特定组合则提示LATE-NC存在的不同可能性。这里的N指各种神经损伤或者退行性改变，并不指特定的情况。
例如，由于ADNC病理改变与tau蛋白病有关，如果一个患者是A＋T－N＋，N意味着一种并存的非A病理学改变，提示是LATE。同样，A-T-N＋，如果N＋表现为海马区萎缩或者内侧颞叶低代谢，则提示LATE。尸检研究发现，LATE-NC可独立于其他脑病存在，但常与ADNC并存。 tau-PET阴性的痴呆与A的临床表现类似，提示LATE可能是tau阴性痴呆的一种普遍的原因。另外，对于LATE的诊断，非特异性累积性的脑损伤标志有一定帮助。目前虽然没有LATE特异性生物标志物，但是AT（N）评估系统能够有效地帮助诊断LATE。该系统还有兼容性和扩展性，任何将来新发现的生物标志物(例如L)均可以纳入到其中(ATL(N))，提高LATE诊断评估的可靠性。
未来，LATE的评估诊断可能包含以下三个维度：
目前这一方面还需要更多的研究。
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LATE的发现对阿尔兹海默症及相关临床研究有何重要意义？
LATE诊断标准的优化对该病本身及Alzheimer 病均有重大意义。随着年龄的增加，ADNC和LATE-NC并发的概率越来越大，而且两者均对认知能力有着独立的影响。当ADNC并存时，LATE-NC会干扰针对ADNC改善认知能力的措施。目前，A临床试验的评估指标仍然以患者的认知或者功能学改变为主。因此，如果LATE-NC并存，将干扰针对A的治疗效果，影响最终的试验结果。
未来需要尽快找到LATE特异性的生物标志物，这样能更好地判断Alzheimer患者是否同时存在LATE-NC，进而有助于设计和解释相关临床试验。未来通过以下五个方向的研究，有可能帮助找到相关治疗策略：
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未来关于LATE的研究科学界有何期待与展望？
由于LATE目前是一种被低估和认识不足的疾病，且影响大量高龄老年人群体，因此科学界对此十分重视，呼吁引起社会关注，并加大在这一领域的研究投入。
未来首要研究目标是寻找LATE特异性生物标志物。最理想的情况是找到敏感性和特异性均很强的神经影像学标志物或者体液标志物。其他疾病标志物也有助于提升现有的评估系统，例如AT（N）。特异性标志物有助于加强对LATE疾病的观察和研究，更好地了解其病程特点，以及与其他衰老相关疾病的关系。在未来大量的人群队列研究下，相信能够找到LATE发病的原因和干预措施，进而能够开展相关临床试验。
另外，深入的病理学研究也十分重要。目前已有的病理学评估体系尚且不完善，仅仅作为初步的基础。病理学分类对于FTLD-TDP非常有帮助，因而也有可能进一步优化LATE-NC的诊断和遗传学研究。但是，到目前为止还没有达成共识。未来，应该对TDP-43相关分子病理学改变进行更加详细的大量样本研究，包括TDP-43蛋白不同磷酸化状态，裂解片段，及其他翻译后修饰改变。另外，弄清与LATE-NC并存的其他各种病理改变也很重要，例如TDP-43的分子构象和修饰，不同神经细胞累及情况，以及该疾病的自然进程。
无论是流行病学，临床病学，神经影响和遗传学研究，对于更好地认识诊断评估LATE的影响都有重要作用。应该在更广泛的人群队列中开展关于其的研究。另外，通过在体和离体的影像学研究LATE患者脑部局部或者弥漫性改变也非常重要。未来，还应该研究LATE发病的危险因素，保护因素，和其他相关因素，进而来帮助预防或者预测LATE。例如，有研究认为，自身免疫性疾病可能在TDP-43疾病中起着重要作用。
另外，目前还没有成熟的LATE动物模型，这对疾病的基础研究非常重要。由于病变涉及人体脑组织，除了尸检取样以外，一般情况下是不可能获取活人的脑组织进行研的。因此，成熟可靠的动物模型就显得尤为重要。通过建立TDP－43脑病动物模型进行分子和功能学研究，有助于检验相关的疾病机制假设。而TDP－43蛋白上下游的分子信号通路研究则有助于阐明该疾病的发病机制。
以上所有的研究均有助于未来弄清LATE的发病机制，并找到可能的治疗策略。
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能不能简单总结一下LATE及LATE-NC目前的进展要点？
最后，为了便于理解， 小编将LATE与LATE-NC研究进展要点总结为以下几点：
1）LATE-NC特征
目前TDP-43脑病的诊断和解剖学评估采用尸检病理学分级系统：
Stage1: 累及杏仁区
Stage2: 累及海马区
stage3: 累及额叶中部脑回
海马区硬化病理改变可能存在，一旦发现应该加以报告。但是海马区硬化既不是LATE诊断的必要条件也不是充分条件。
2）大量以社区为基础的尸检研究发现，LATE-NC在80岁以上的老年群体中发病率超过20%
3）LATE与明显的认知损害相关，通常表现为失忆性痴呆综合症（阿尔滋海默型老年失智症）
4）在高龄人群中，LATE对公共健康的危害与阿尔滋海默病神经病理学改变相似，两者常常并存，但是前者的病理学改变个体差异性更大
5）LATE遗传危险因素与FTLD-TDP和Alzheimer病存在着重叠
6）目前尚无针对LATE分子特异性的生物标志物，急需进行研究发现。这对临床试验研究非常重要（例如在针对Alzheimer病的临床试验中排除不合格的受试者），对通过队列研究观察LATE的临床和病理变化进程也十分重要。
读完这篇报道，除了感到震撼以外，还有一个很明显的感觉就是，该科学协作组向医学界及社会发出了强烈的要求关注该问题的呼声。简而言之，这就像武侠小说中的号令书：
这里有一片新的研究蓝海，想发CNS的有志科研青年不要错过！想搞大新闻的老板们带钱带人快快加入！
一个新的领域对有些人来说可能挑战，对另外一些人则意味着无限的机会。
对我们普通人有什么影响呢？
我想更多的是一种希望吧。LATE的发现以及未来更多的研究有助于加深我们对痴呆的了解。更准确的诊断和精确的疾病分类有助于研究者针对性研究，设计更加合理的临床试验，找到有效的预防和治疗措施，进而提升群体的健康和生活质量。
未来还有什么发现与惊喜？
让我们拭目以待。
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