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全球视野下的肿瘤细胞治疗

本文翻译引用自下文:

Jun Tang et al. The global landscape of cancer cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery. doi:10.1038/nrd.2018.74. 


肿瘤细胞治疗的快速发展对医生、临床研究者、药物开发者和监管层各个方面来说都是极大的挑战。

1  分布

目前(18年3月)跟踪753项细胞治疗,17年9月我们发布上份统计至今份新增350项,也就是说过去6个月增加了87%,可见发展迅速。753项研究中,378项处于临床前,而375项在临床试验阶段:160项在临床1期、205项在2期,6项在2期(注:原文的意思应该是后期临床阶段,2/3都可能,完成即可申报),4项获批上市(美国2项、南韩1项、意大利1项)。

另外有意思的是在753项中有404项时CAR-T治疗。

而从地理上,主要分布在北美(主要美国)、东亚(包括澳大利亚和新加坡)和西欧,分别357、258和128项处于开发阶段。美国和中国各占344和203项,占到全球的73%。

根据不同的MOA,我们将细胞治疗分成7类:1)CAR-T、2)TCR-T、3)靶向非特异性TAA或者TSA的自体循环T细胞、4)肿瘤浸润T细胞(TIL)、5)基于新技术的T细胞(包括iPS、CRISPR、γδT细胞)、6)从天然杀伤细胞(NK 细胞)或NKT细胞衍生的细胞治疗、7)从其他类型细胞,如巨噬细胞、干细胞衍生来的治疗。而基于肿瘤疫苗机制起作用的细胞治疗则不计入统计之列。

2 靶点

目前涵盖细胞表面的11各靶点,73个处于临床阶段。其实前30个被选出,按照细胞治疗类型和临床阶段进行归类,如下图,CD19依旧是最主要的CAR-T靶点。

尽管靶向CD19或BCMA的CAR-T的临床应答出人意料,依然存在虚火问题,如CAR-T细胞在一些血液肿瘤患者体内持续时间较短、实体瘤中低渗透和优先的肿瘤杀伤效应。这都需要细胞工程、生产和生物学研究的进展来解决。当然,这些问题也可以通过联合治疗来解决,如和免疫检测点抑制剂的联合,在ClinicalTrials.gov上至少有20项研究联合PD-1/-L1拮抗剂的在多个瘤种中的研究。Pembrolizumab和nivolumab就占了其中的16项(大家熟悉的那家的细胞治疗归属在了TAA-specific auto-T)。

和其它领域的创新不同,肿瘤细胞治疗基本是由学术机构授权给商业公司开发。我们发现学术机构拥有并在开发251项,其中184项已经在临床开发阶段。其中中国的学术机构拥有125项,占全部203项的62%,而其中的116项在临床研究阶段(文中用clinical studies,大家就不要纠结是不是药监部门批准的了)。

文中提到,在中国最常见的还是靶向CD19和BCMA的CAR-T研究。另外下面这段,本人不背锅。

更多的国际中心将设立本地车间来生产治疗细胞,并开展小型的早期临床试验。另外随着CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec)、Cocoon (Lonza)和Beacon (Berkeley Lights)等技术的迅速发展,本地细胞生产支持临床研究的障碍将大大降低。

3  挑战与机遇

近来细胞治疗产品的获批和其他产品的临床数据的确令人振奋,但挑战仍然存在,比如:带来的严重副作用、量产的难度、实体瘤中疗效的限制和on-target/off-tumor toxicity(抗原在正常细胞表达)、自体细胞治疗中复杂而个性化得产品加工带来高度变异性。

在和业内顶尖大佬交流后,总结出三大挑战和并给出解决的建议:1)病毒载体带来的生产瓶颈:建议评估非病毒载体;2)临床试验患者的限制:在母方案的基础上采用新的试验设计,建议单个临床评估多个细胞治疗或靶点(类似Umbrella trial?);3)和免疫检测点相比实体瘤中的成功率低:应该首先集中在现有治疗无效或者进展复发的实体瘤上(个人感觉这段有点泛泛而谈)。

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