LBA-4 基于伊布替尼（PCI-32765）的方案和氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR）标准方案用于治疗初治的年轻慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的III期研究比较：来自ECOG-ACRIN癌症研究小组的试验结果（E1912）

背景：

CLL是最常见的恶性淋巴肿瘤之一，占了整个血液肿瘤的11%，过去15年基于氟达拉滨+环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）的化学免疫治疗（CIT）方案相比单纯化疗显著提升了PFS和OS。FCR成为年轻初治CLL患者治疗的金标准。在CIT发展的同时，随着对CLL相关B细胞生物学的研究深入，也带来一些新的治疗方法。目前看来其中的BTK不可逆抑制剂伊布替尼在临床上潜力最大。早期伊布替尼的临床显示了对复发难治患者更强更持久的疗效。随后的3期研究显示伊布替尼可相比苯丁酸氮芥在先前未治的老年CLL患者中提升了PFS和OS。尽管如此，在年轻CLL（＜70岁）的一线治疗上伊布替尼和目前最有效的CIT方案如FCR的比较还是未知。

方法：

入组的都是先前未经治疗的<70岁的CLL患者，缺失17p-的患者要排除，这部分对FCR缓解较差。参与者按2：1随机分配到：1）伊布替尼（每日口服420mg直至进展）+利妥昔单抗（第2个疗程的第1、2天分别50 mg/m²、325 mg/m² ；第3-7个疗程的第1天500 mg/m²）；2）共6个疗程的静脉注射氟达拉滨（25mg/m²）+环磷酰胺（250 mg/m²），每个疗程第1-3天，另外利妥昔单抗（第1个疗程的第1、2天50 mg/m²、325 mg/m² ；第2-6个疗程的第1天500 mg/m²）。最终实际租入519人。

血液毒性基于2008版IWCLL工作组的标准，其它不良事件基于NCI通用毒性标准（v4）。主要终点PFS次要终点OS，分析基于ITT原则。

结果：

529名患者中，354名患者分配到伊布替尼+利妥昔单抗（IR）组，175人分配到FCR组，19人未开始方案治疗。中位随访33.4个月后，观察到77例PFS事件和14例死亡事件。

初步结果，IR组相比FCR标准在PFS和OS方面均获益：1）PFS的HR HR=0.352; 95% CI 0.223-0.558; p<0.0001；2）OS 的 HR=0.168, 95%CI 0.053-0.538; p=0.0003（预先设定的更优边界p=0.0005）。

PFS的亚组分析中，IR组对FCR的优势俞年龄、性别、状态、疾病阶段及是否11q23缺失无关。对于无IGHV突变的患者IR组相比FCR组存在优势：HR=0.262;95% CI 0.137-0.498; p<0.0001；但是在IGHV突变的患者中没有优势：HR=0.435; 95% CI 0.140-0.1350; p=0.07。

IR组和FCR组分别58%和72%的患者发生3-4级TRAEs，具体而言FCR组更常见的3-4级TRAEs包括中性粒细胞减少（FCR vs IR：44% vs 23%, p<0.0001）和感染综合症（FCR vs IR：17.7% vs 7.1%, p<0.0001），整体上IR方案安全性更好。

结论：

相比FCR，伊布替尼联合利妥昔单抗在治疗先前未治的＜70岁的CLL患者中PFS和OS更有优势，这些结果表明基于伊布替尼的方案可能成为一线治疗CLL的最有效方案。

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