去年11月份老罗在ESMO Asia 2019上的Symposium有一场是HCC的免疫治疗，正好近期看了，和大家探讨下。
几个部分的speaker的声明
第一部分 晚期肝癌的Ph3结果回顾
由台大的郑安理教授带来
早期治疗以化疗为主，后来探索靶向治疗等新疗法，随着07年索拉非尼的SHARP研究成功，一系列新药在3期临床取得阳性结果，其中一线治疗有索拉非尼、乐伐替尼及最近的Atezolizumab+Bevacizumab，二线治疗包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗，此外还有一些列1/2临床也显示阳性结果信号，后面最期待的就是乐伐替尼+帕博丽珠单抗的组合
当年19年最大的遗憾就是anti-PD-1单药相继在HCC的一线及二线治疗中失利，在CheckMate-459和KEYNOTE-240中，虽然纳武单抗和帕博丽珠单抗组都有着获益的趋势，但是都没有达到统计学差异的预设值，非常可惜
目前有HCC多个免疫联合方案的临床研究，分为免疫治疗+抗血管及免疫+免疫，前者进入三期的包括Atezolizumab+Bevacizumab(IMbrave150，已完成)、Atezolizumab+卡博替尼(COSMIC-312)、帕博丽珠单抗+乐伐替尼(LEAP-002)及卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，后者包括纳武单抗+伊匹单抗(CheckMate-9DW)及Durvalumab+Tremelimumab(HMALAYA)
Bevacizumab通过靶向VEGF本身通过抗血管生成来抑制肿瘤生长，除此之外还有其他的免疫调节功能，贯穿了肿瘤免疫的多个环节：1)肿瘤血管正常化，增加T细胞的浸润；2)降低包括MDSCs和Treg在内的免疫抑制细胞的活性；3)促进DC细胞的成熟。联合后通过逆转VEGF介导的免疫抑制增强T细胞的抗肿瘤活性，从而提升Atezolizumab的疗效。
下面就是ESMO Asia上披露的IMbrave 150研究的结果，入组局部进展或进展的and/or不可手术切除的、未接受过系统治疗的HCC，按2:1随机分配至Atezo+Bev和索拉非尼组，采用了OS和IRF评估的PFS作为双终点。
下面链接是ESMO Asia19、GI20和EASL20上关于IMbrave150的Presentations
链接:
https://pan.baidu.com/s/1KoqW88zPGANITVHcHf0knA
密码: my78
Atezo+Beva显著改善了主要终点OS，降低了42%的死亡风险
同样，Atezo+Bev也显著提升PFS：6.8mo vs 4.3mo，降低了41%的疾病进展或死亡风险
次要终点方面，Atezo+Bev显著提升肿瘤缓解：ORR 27% vs 12%(IRF RECIST v1.1)；随访8.6mo后，仍在缓解的比例 87% vs 67%，6mo的无事件生存率88% vs 59%
Atezo+Bev的主要不良事件发生率及严重程度均低于索拉非尼，整体耐受性较好，没有报道新的不良事件
另外在患者报告结果上，Atezo+Bev能显著推迟了患者生活质量(QoL)的恶化时间(TTD)：11.2mo vs 3.6mo，降低了37%的恶化风险（HR 0.63）
这是另一个大家比较关注的3期临床 LEAP-002，乐伐替尼+帕博利珠单抗 vs 乐伐替尼一线治疗晚期HCC，现在正在招募中
由于正在进行中，所以这里看下帕博利珠单抗+乐伐替尼联合一线治疗uHCC的Ph1b结果，主要终点是安全性及可耐受性、基于RECIST v1.1和HCC mRECIST标准评估的ORR及DoR，次要终点PFS、TTP、OS、PK及ADA
基于RECIST v1.1标准评估的已经确认的ORR 33%，DoR 11.0mo，PFS 9.5mo，OS 20.4mo(IIR HCC mRECIST)，横向比较都好于现有SOC下一线治疗的结果
安全性方面：
所有的患者都报道有TEAEs，其中治疗相关的任意级别的TEAEs 94%，Gr≥3的TEAEs 81%；
SAEs高达60%，其中致死的AEs 12%，治疗相关的致死AEs 5%
因TEAEs引起的剂量调整方面：1)48%的患者帕博利珠单抗或乐伐替尼的剂量中断；2)58%的患者乐伐替尼剂量下调；3)10%终止了帕博利珠单抗或乐伐替尼的治疗
横向比较不良事件比Mbrave150中Atzzo+Bev发生率高（PD-1 vs PD-L1 or 小分子 vs 大分子的差异）
这时候需要兼顾疗效和影响患者QoL的潜在毒性，一个完美的肿瘤治疗方案应该在延长生存期的同时改善QoL
这部分的总结：在经历10年的停滞后，晚期HCC的治疗开始进入转变，Atezo+Bev一线治疗uHCC的Ph3的阳性结果也证明了靶向肿瘤免疫中的多个环节带来的获益，而给出治疗决策时首先考虑维持并提升患者QoL
第二部分 确定HCC的治疗决策，对患者可能带来的临床影响有哪些？
当新的治疗方案可及，还是要先回答一些关键问题，减轻疑惑：接受的是最好的治疗吗？这种治疗可以带来什么改变？开始治疗后的感觉怎么样？这些如何影响日常生活？最核心的：能活多久？
uHCC的治疗选择有限，大概分局部治疗、系统治疗和最佳支持治疗
虽然索拉非尼和乐伐替尼在美欧日中等主流市场都已获批一线治疗uHCC，但是二线疗法中，PD-1单药治疗只在美国获批——当时都是基于单臂研究加速批准，随后KEYNOTE-240的对照试验中帕博利珠单抗未能显著提升OS，而在CheckMate-459中纳武单抗单药也未能证明显著提升OS
而在现有的治疗标准之外，Atezo+Bev即将成为一线治疗的SOC
下面看中期HCC的局部治疗方案，包括
经导管动脉化疗栓塞术(TACE)：经导管选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，注入药物和栓塞剂，闭塞动脉，中断血供，同时通过药物释放，最终达到治疗的效果
选择性体内放射疗法(SIRT)：通过向肝脏动脉注入放射性微球，进行放射性治疗。HCC患者接受SIRT后可能发生免疫激活，因此可作为一个过渡疗法
怎么为患者选择最优的治疗方案？基于BCLC分期，最新的联合治疗不久的将来会被纳入指南
第三部分 中早期HCC中的免疫治疗
晚期HCC（BCLC C期）占～40%，主要是系统治疗，目的是延长生存期
中期HCC（BCLC B期）占～20%，主要是局部治疗，目的也是延长生存期
早期HCC（BCLC 0/A期）占30-40%，主要是手术、移植和消融，目的是治愈
那么免疫治疗能否给早期HCC带来治愈的可能呢？
先看中期HCC的治疗，TACE有着闭塞血管和细胞毒杀伤的双重效应，但技术水平取决于医生的操作，同时患者群体间也有很大的异质性， 因此疗效和毒性间的平衡取决于多个因素，如肿瘤复合、肝储备功能、患者特征及治疗因素
比如，已经有2个对照研究证明：TACE+索拉非尼带来的获益有限
但是TACE可以在局部范围内引起免疫原性细胞死亡，这可以发生在肿瘤免疫中的多个环节，另外研究发现TACE能增强CD8 T对TAA的免疫应答，因此联合局部治疗从免疫学角度来说是可行的
早期的临床现实在6个周期的Tremelimumab(anti-CTLA4)后接受消融或TACE，显示了很强的协同效应：AFP显著降低，CD3及CD8 T占比提高，而产生应答的患者中CD3及CD8 T占比明显更高
目前有多个局部治疗联合免疫检查点抑制剂的临床正在开展，包括了2个三期临床
下面看早期HCC中的免疫治疗，早期患者有着更理想的肝储备功能、无症状疾病、更困耐受免疫毒性、更高的治愈机率和更低的复发风险，而从免疫学特征上有T细胞耗竭的时间依赖性、更高的缓解以及联合局部治疗后的协同性，从这些角度看肿瘤免疫治疗可能给早期HCC带来获益，从模式上包括术前新辅助和术后辅助
辅助治疗是基于手术切除组织的病理学特征而做的风险分层，不会延误主要的治疗，但只是微转移病灶的延迟处理，事件窗口短，缓解不可测，在MOA上几乎一无所知
新辅助改善手术结果，可以及早处理微转移病灶，处理前后都有匹配的生物标志物，能促进T细胞对肿瘤的致敏，但是需要组织学确认，也推迟了主要的治疗，更可能因为治疗的毒性或进展引起脱落风险
先看免疫疗法用于HCC的辅助治疗：先前索拉非尼未能在辅助治疗中证明疗效，但是CIK用于术后辅助显著提升RFS还是给免疫疗法在辅助治疗中的应用保留了希望
目前有免疫检查点抑制剂用于HCC辅助治疗的三期临床主要有3个：CheckMate 9DX(Nivolumab vs Placebo)、EMERALD-2(Durvalumab+Bevacizumab vs Durvalumab+Placebo)及IMbrave050(Atezo+Bev vs 主动监测)
我们从HCC辅助治疗研究中得到哪些信息：
再来看免疫疗法在HCC术前新辅助中的应用，目前Nivo±Ipi已经有了一些令人鼓舞的结果：25%的患者获得病理学缓解，临床缓解与CD8+ T细胞的浸润正相关
同样，免疫疗法用于新辅助需要知道：
将免疫疗法前移充满着各种机遇与挑战
调控肿瘤相关的免疫抑制是个有吸引力治疗目标，而在早期HCC中采用免疫治疗可能克服生存期平台增加治愈率，但是疾病异质性和对驱动肿瘤免疫治疗的生物学背景的认知水平限制了有效的开发
第四部分 患者视角
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