免疫检查点抑制剂治疗胃癌及食管癌

这两周胃癌及食管癌的免疫治疗进展，但是本身也是之前研究的继续，所以正好借花献佛，把整个回溯了一下，Presentation模版主要来自今年WORLD GI20。

首先介绍食管癌部分

先看是生物学的分类，之前的SCNA、DNA甲基化、mRNA和miRNA表达数据发现食管鳞癌和腺癌在两种不同的种类，上食道癌更接近于头部和颈部的癌症，而食管下部的肿瘤实际上与胃癌的CIN亚型类似【胃癌有四个分类:(1) Epstein-Barr virus (EBV) infection, (2) microsatellite instability (MSI), (3) chromosomal instability (CIN) 和 (4) genomic stability (GS)】

从发生率角度看，东亚及东非海岸高于其他地区，而从组织分型看东亚地区90%以上都是鳞癌而西方国家鳞癌占比只有30-50%，绝大多是是腺癌

而在针对ESCC的一项日本2期临床ATTRACTION-1研究中，重度治疗的患者(68%的患者先前治疗线数≥3)在接受nivolumab治疗后获得了17%的缓解，PFS 1.5mo ，OS 接近10.8mo

之后2年随访数据显示：1/1.5/2年的OS分别45.3%、25.0%和17.2%

Pembrolizumab也开展了一项KEYNOTE-180研究，其中鳞癌只有一半，而且先前治疗线数≥3的占15%，结果显示鳞癌的疗效优于腺癌：ORR 14% vs 5%，OS 6.8mo vs 3.9mo，1年OS 34% vs 22%

另外以PD-L1 CPS 10为cutoff值，疗效与PD-L1表达呈现出相关性，阳性的疗效优于阴性：ORR 14% vs 6%，OS 6.3mo vs 5.4mo

然后说句题外话，比较ATTRACTION-1与KN180的ESCC部分，我觉得Pembro对比Nivo在ESCC中是有些力不从心的

后面就是2个三期研究

KEYNOTE-181，对比Pembro和化疗在一线标准治疗后失败的晚期转移的食管鳞癌、腺癌或是 Siewert Ⅰ型食管胃结合部腺癌，设了3个主要终点，分别是PD-L1 CPS≥10、SCC及ITT群体中的OS，分别对应不同的α值

患者基线基本平衡：亚裔38-39%，鳞癌63-64%，腺癌35-37%，PD-L1 CPS≥10 34-36%

三个主要终点中，只有PD-L1 CPS≥10的OS达到了预设的优效

亚组分析也很有意思，首先ITT群体，从Pembro获益的包括鳞癌、PD-L1 CPS≥10和亚洲群体，由于亚洲群体大多为鳞癌，所以这两个群体有一定相关性

再去看PD-L1 CPS≥10，这个里面也是鳞癌和亚洲比对应的腺癌和非亚裔更能获益

而在鳞癌中，这部分亚洲患者的获益程度也大于非亚洲患者，这个还是有点意思，因为上面亚洲患者获益更大可以用这部分群体鳞癌占比更高来解释，那么鳞癌中的亚洲获益程度更大是因为患者基线或者样本的原因造成的吗？

正好去年CSCO上披露了亚洲人群的结果，基线尤其是PD-L1 CPS≥10的比例在两组间都是非常接近的

而且在三个OS上Pembro带来的优势也是远远高于全球的临床

所有的亚组都能从Pembro治疗中获益，即便PD-L1 CPS＜10的群体

下面就是ATTRACTION-3，主要在日本、南朝鲜以及台湾府这三个地区，对比Nivolumab和紫杉类在对一线含铂+氟尿嘧啶化疗难治或不耐的ESCC患者中的疗效和安全性，主要终点依旧是OS

患者基线：基本是亚裔患者，PD-L1阳性定义为≥1%约占一半

主要终点OS 10.9mo vs 8.4mo延长2.5mo但曲线在前4个月有交叉，Nivo降低23%死亡风险（而上文提及的KN181亚洲患者中Pembro降低37%的死亡风险，OS 10.0mo vs 6.5mo延长3.5mo）

而所有的亚组基本都能从Nivo治疗中获益，即便是PD-L1表达＜1%的群体

这里也把KN-181中日本亚组挑出来比较了根据PD-L1表达划分的OS，maybe CPS 1作为cutoff值更合适？

再看个国产的camrelizumab用于2L ESCC的结果:OS 8.3mo vs 6.2mo延长2.1mo，降低死亡风险29%

亚组分析：和KN181亚洲亚洲人群、ATTRACTION-3相似，所有的亚组都能从Camrelizumab中获益

亚洲或者亚裔患者中的情况摸清了，那么在白人尤其是白人鳞癌中的实际情况是什么样，估计也会很有意思

ICI在食管癌领域ongoing的trial：

前几天也传来KEYNOTE-590成功撞线，但是里面也提到OS获益不区分组织分型，所以好奇里面腺癌获益是什么情况，后续会跟着看看

评估Keytruda+顺铂+5-FU 对比 顺铂+5-FU  一线治疗局进展或转移性食管癌的KN590临床3期研究达到了期主要终点OS和PFS，根据IDMC的期中分析，相比单独化疗，Keytruda联合化疗给ITT群体的OS和PFS带来具有统计学显著差异且具有临床意义的提升——这种生存获益不区分组织分型

除了晚期的一线治疗，早期的术后辅助方面：

Nivo术后辅助治疗食管癌及胃食管连接部癌的III期研究CheckMate -577达到主要终点DFS：与安慰剂相比，Nivo于经新辅助放化疗（CRT）和手术切除的患者在主要研究终点DFS具有统计学意义的显著优势，且入组的不同类型患者均有获益。食管癌及胃食管连接部癌成为继黑色素瘤后，Nivo辅助治疗可带来获益的第二个瘤种。

下面介绍胃癌部分

依旧高发于亚太尤其是东亚地区

像TMB、肿瘤内CD8+ T的浸润及PD-L1表达都被证明是免疫检查点抑制剂治疗的疗效的生物标志物，这些因子功能上有着相关性，因此纳入这些及其他变量的多因子的生物标志物panel通常有着更强的预测价值

先前提到胃癌大致分4个亚型：CIN、GS、MSI-H和EBV+，其中MSI-H和EBV+属于高免疫原性亚型，有着PD-L1的高表，另外除了肿瘤细胞/TC上表达PD-L1外，还伴随着肿瘤周边免疫细胞/IC上PD-L1的表达

一项日本的回顾性分析，评估胃癌及胃食管交界处癌中的PD-L1 表达(CPS)、EBV+及MSI-H的情况，发现只有35.9%是三个标志物全部阴性，其中PD-L1 CPS≥1、MSI-H及EBV+分别62.0%、6.3%和3.3%，另外PD-L1 CPS≥10的有27%

MMR/MSI-H方面：

胃腺癌中dMMR的比例在所有肿瘤中排在前列但GEJA中不高

在GEJA的Siewert分型中的Siewert III型 MSI-H占比高达16.7%

一项韩国的研究旨在弄清对PD-1单抗敏感的晚期胃癌患者的分子特征，

共入组61名韩国患者，其中6名EBV+，7名MSI-H，两者无重合

中位随访时间16.2个月，3例CR），12例PR，20例SD，ORR 24.6%，DCR 57.4%

7例MSI-H患者，6例缓解（3例CR，3例PR），ORR 87.5%

6例EBV+患者均取得PR，ORR 100%

PD-L1阳性患者ORR 50%，PD-L1阴性患者有效率0%

从治疗角度，目前只有靶向治疗领域的赫赛汀（针对HER2+）、抗血管生成的雷莫芦单抗及免疫检查点抑制剂Nivo、Pembro获批治疗G/GEJC，其余多数失败

JAVELIN GASTRIC 300也是针对≥3L患者，只不过对照组换成了化疗，所有的亚组都是完败

顺便来看，在所有的2L单药治疗中，PD-L1总的来说差于PD-1

Avelumab后面一线化疗未进展患者的维持治疗研究JAVELIN Gastric 100也没有成功

随后看KEYNOTE-061，比较Pembro vs 紫杉醇二线治疗G/GEJC，主要终点是PD-L1 CPS≥1的OS：9·1 mo vs  8·3 mo HR 0·82  p=0·0421，但是并没有达到预设的优效值(p=0·0135)

而PD-L1 CPS≥10、PS 0和MSI-H似乎更能从Pembro治疗获益

所以在免疫检查点抑制剂单药治疗G/GEJC的可能的标志物中：

MSI-H毫无意味是一个可靠的biomarker

TMB可能是，但是数据太少

PD-L1 CPS和EBV+也可能是，但还缺乏强有力的证据

上述这些biomarker在亚洲及亚洲以外的患者间还未发现差异

在一线治疗KEYNOTE-062中，几个主要临床终点，不管是P vs C的OS(CPS≥1)、P+C vs C的OS(CPS≥1及CPS≥10)和P+C vs C的PFSS(CPS≥10)都未达到

对比KEYNOTE-048和KEYNOTE-189，IO+化疗都做出了优效

为什么KN062失败？研究设计、Pembro本身的锅还是统计的问题，亦或是胃癌的问题

之前小鼠CT26肿瘤模型显示，重复多疗程的5-FU相比单疗程5-FU处理，减弱了T细胞的抗肿瘤效应

在KN048中，5-FU治疗至多6个疗程，而在KN062中用至疾病进展

目前针对HER2-的晚期G/GEJC一线的MRCT Ph3，主要有以下3个

前几天CheckMate-649——评估Nivo+化疗对比化疗一线治疗转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌的三期临床中，达到双终点：PD-L1 CPS ≥5人群的OS及PFS，其中OS为预设的中期分析，而PFS为最终分析。另外在所有人群中均观察到OS获益。另外除了联合化疗，CheckMate-649中还有一组是对比Nivo+Ipi对比化疗，这部分数据有待成熟。

除了化疗方案中的铂换成了奥沙利铂（KEYNOTE-062中为顺铂）外，CheckMate-649中主要临床研究终点的设定更加简单：为CPS≥5患者的PFS和OS。

Ono主导了在日本韩国及台湾府的一线：Attraction-04，评估Nivo联合SOX或CapeOX一线治疗不可切除的HER2- 晚期GC/GEJC的安全性和有效性。与KEYNOTE-062不同，研究未要求检测患者的PD-L1表达状态。

第1部分的初步疗效分析显示：纳武利尤单抗+SOX组和纳武利尤单抗+XELOX组均取得较高的客观缓解率（ORR）和较长的缓解持续时间（DOR），且无论PD-L1阳性还是阴性的患者，均可以从联合方案中获益。此外，联合方案的耐受性也较好（略）。

目前，ATTRACTION-04已进入第2部分（Ⅲ期研究阶段），旨在比较Nivo+SOX/CapeOX与安慰剂+SOX/CapeOX的疗效差异。

KEYNOTE-859是默沙东后续启动的Pembro+FP/CAPOX对比安慰剂+FP/CAPOX一线治疗HER2-的晚期G/GEJC的临床三期，终点也更加简单，ITT群体的OS和PFS，看来真的是亚洲医生更习惯用奥沙利铂

而在HER2+晚期G/GEJC的一线治疗中，有一项Ph2：Pembro+Trastuzumab+化疗也取得了惊艳的疗效：ORR 91%， PFS 13.0mo， OS 27.3mo，比Trastuzumab+化疗的历史数据接近翻倍

后续正在进行Ph3验证，即KEYNOTE-811

Magretuximab也有类似的临床：

而在和其他靶向药的联合中：

1）联合Regorafenib的REGONIVO研究：治疗晚期胃癌或结直肠癌，胃癌中 HER2+接近1/4，结果ORR 44% ，PFS 5.8mo

2）Pembro+Lenva在1-2L治疗晚期G/GEJC中 ORR也接近70%，DCR 100%

小    结

• Pembro和Nivo单药在晚期ESCC的后线治疗中有着相似的疗效，但在EADC中疗效较低
  

• Pembro和Nivo单药在晚期G/GEJC的后线治疗中有着相似的疗效，但只有少数人可以获益

• Pembro单药治二线疗G/GEJC以及联合化疗一线治疗G/GEJC均失败，原因未知，但目前Nivo以及成功

• MSI-H毫无以为是预测ICI治疗G/GEJC的标志物，但是 PD-L1表达能否作为预测因子还没有强有力的证据

• 针对非炎症性的上消化道肿瘤，需要尝试更多新的联合方案并开发出合适的生物标志物