时间进入2017年农历新年，在4月份的AACR上更新了TTI-621在皮肤性B淋巴瘤和骨髓瘤模型中的抗肿瘤效应
发现：皮肤性B淋巴瘤模型中瘤内注射TTI-621可以抑制肿瘤生长并延长生存期
之前的模型都是全身给药，这里评估瘤内给药，选择的是皮肤性B淋巴瘤
为了研究针对低肿瘤负荷及高肿瘤负荷模型的不同疗效，分别在肿瘤体积达到120和360mm3时每周瘤内注射TTI-621
首先很直观的，每周瘤内注射TTI-621可以抑制肿瘤生长并且延长生存期，而且呈现出一定的剂量相关性。在高肿瘤负荷的小鼠模型中也能观察到同样的效果。
尽管TTI-621未能引起M1和M2 TAM的变化，但是的确可以显著提升M1和M2 TAM对肿瘤细胞的吞噬
所以这些结果支持了瘤内注射的疗效
同时也展示了MM模型中联合蛋白酶体抑制剂的结果
体外模型中加入几个佐米后，明显增强了TTI-621吞噬MM细胞的能力
在那些原本对TTI-621几乎不应答的MM细胞株中，硼替佐米加入后可以显著增强对MM细胞的吞噬；另外这种增强，SIRPαFc不管是采用IgG1还是IgG4，都能看到
做了一些机理的探索，PI可以上调肿瘤细胞表面的“EAT”信号
体内研究也验证了，TTI-621联合硼替佐米不仅可以抑制肿瘤生长还能延长小鼠生存期
17年的ASCO没什么更新，主要介绍了瘤内注射TTI-621治疗可经皮治疗的实体瘤或蕈样真菌病的Ph1设计
之前结果显示瘤内注射TTI-621在小鼠模型中的疗效
设计上先在剂量递增阶段确定MTD：一方面剂量从每次1mg提升到10mg，另一方面测试2周内注射次数从1到6。然后扩张极端评估单个或多个病灶评估MTD及注射频次
主要终点是AE的发生频次及严重程度，次要终点是PK、PD、ADAS、ORR及DoR
到了当年的SITC，展示了TTI-621可以激活患者体内天然免疫应答的结果
TTI-621能够促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，进一步通过增强抗原呈递和TME改变来刺激T细胞应答
静脉注射的TTI-621-01研究和瘤内注射的TTI-621-02研究
首先发现，随着TTI-621剂量的增强提高了药物暴露量，伴随着CD47受体占有率的提升，同时血小板也维持在临床可接受的水平
在伊利接受TTI-621和利妥昔单抗联合治疗的DLBCL患者中，TCR Vβ 克隆与疗效呈现相关性：假进展时下降，后续确认为CR时反弹升高
不管是静脉输注（左），还是瘤内注射（右），都可以观察到天然免疫应答中相应的细胞因子的上调（cytokine Signature）
到了2018年的AACR，这次展示的是IgG4Fc融合的TTI-622的临床前结果
这里显示对于多个恶性肿瘤细胞株，TTI-622都可以引起巨噬细胞介导的吞噬作用
这里显示对于从患者体内分离的原代肿瘤细胞，TTI-622也能引起很强的吞噬作用
同样，TTI-622也是基本不结合RBC，也不会引起血凝
相比于血小板，TTI-622更偏好于引起对肿瘤细胞的吞噬
在DLBCL的移植模型中，不管是早期还是后期给予腹膜腔注射TTI-622，都能显著抑制肿瘤生长并延长生存期
另外在头颈部鳞癌的移植模型中，TTI-622能够增强西妥昔单抗的抗肿瘤效应
同样在伯基特淋巴瘤和多发性骨髓瘤的移植模型中，TTI-622都可以增强Daratumumab的抗肿瘤效应
所以基于这些，当时正在启动TTI-622治疗晚期淋巴瘤和骨髓瘤的临床
随后在EORTC CLTF 2018上披露了瘤内注射TTI-621治疗复发或难治性蕈样真菌病及Sèzary综合征（SS，又名Sézary网状细胞增生症）的结果，都属于皮肤的T细胞淋巴瘤
TTI-621-02针对可经皮注射治疗的实体瘤和CTCL，剂量递增及扩张阶段共入组37例患者，其中CTCL 23例
CLCT队列中位年龄64，男性74%，MF占到83%，SS只有1例占4%，患者囊括了从IA阶段到IVB阶段，先前全部接受局部或系统治疗，同时接受过局部和系统治疗的占到43%，先前接受过系统治疗次数的中位数为3
病灶内注射TTI-621安全可耐受，相关的AE全部是1-2级没有3级以上，常见的包括发冷、注射位点疼痛及疲劳，没有报道相关的严重不良事件及DLT
18例患者的病变严重程度指数综合评估(CAILS)得分可以进行评估：89%的 CAILS获得改善，其中44%改善程度≥50%即获得临床缓解，另外不管剂量水平、注射次数及疾病阶段，都可以观察到CAILS的改善
基本在给药2周内就能获得CAILS应答，非常快速
另外在未注射的邻近病灶也能观察到局部应答
1例持续给药的患者中，左小腿病灶注射TTI-621后可以观察到腹部等远处未注射病灶的快速消除，提示局部用药可能增强系统性抗肿瘤活性，即远位效应(abscopal effect）
局部给药后也能观察到外周反应，包括CD4+ Sezary细胞计数下降及CD4+/CD8+ T细胞比例下降
另外TTI-621联合PEG-INFα2α相比单独PEG-INFα2α可以更快的引起系统的抗性效应
结论
同日更新TTI-621-01的结果
静脉输注TTI-621依旧是安全可耐受，大部分AE都是低级别的输液反应
依旧19%发生≥Gr3的血小板降低。7%发生≥Gr3的贫血
血小板减少很可能是TTI-621阻断CD47引起在在靶效应，但通常在1周内恢复，治疗过程中给药前的血小板水平保持稳定，这种一过性的血小板下降不会引起出血风险，同样也不会影响后续给药——163例患者中只有1例因为血小板降低终止治疗
血红蛋白也未受到显著影响
16例患者的剂量增强到0.5mpk超过了MTD，并维持了1-27周，耐受性依旧很好，没有1例转折因为AE终止治疗
TTI-621 单药IV在T细胞淋巴瘤中疗效：整体ORR 18%，MF 中ORR 19%，PTCL中ORR 25%，另外接受0.2mpk QW的患者中71%获得缓解(5/7)
在DLBCL中，TTI-621不管是单药还是联合利妥昔单抗都有疗效：单药ORR 25%，联合组ORR也是25%，另外大部分获得缓解的单药剂量0.2mpk(2/2)，联合方案中TTI-621(8/9)
Intravenous TTI-621 is well tolerated, activity observed as a single agent in CTCL, PTCL and DLBCL patients and in combination with rituximab in DLBCL patients at relatively low doses
年底ASH更新了瘤内注射TTI-621治疗MF和SS的结果（TTI-621-02）
CTCL队列人数增加到了27，相比前次披露，剂量扩张阶段的单病灶和多病灶注射的人数分别从4和6增加到了5和9，其余无变化
基线数字和先前相比也无大的变化
安全性：所有TRAE都是1-2级没有治疗相关SAE和DLT
22例患者的病变严重程度指数综合评估(CAILS)得分可以进行评估：91%的 CAILS获得改善，其中41%改善程度≥50%即获得临床缓解，另外不管剂量水平、注射次数、疾病阶段及病灶类型，都可以观察到CAILS的改善
不管是单次还是多次注射，2周内基本都可以观察到CAILS评分的快速且持续的改善
9例CATILS评分改善的患者中有7例伴随着邻近的未注射病灶的CATILS评分改善，间隔距离中位值5.5cm，提示TTI-621的局部效应并不局限于注射位点
这些与之前发现的类似：每周连续给药的患者基本可以看到CATILS评分的持续改善，局部给药也会存在增强系统抗肿瘤效应的远位效应，联合PEG-INFα2α后可以引起更快速的系统性抗肿瘤效应
转化研究显示：1）TTI-621治疗可以快速引起天然免疫应答；2）CATILS改善与CTL基因特征及IL12A存在相关性；3）注射TTI-621后可以升高CD8+ T、DC及巨噬细胞。这些证据都表明，瘤内注射TTI-621可以引起巨噬细胞和CD8+ T细胞的快速流入。
19年的TCLF上没有太多新的东西
IgG1的优势：最强的信号，单药的可能性最大
其实到现在，可以发现所谓不结合也就是体外不结合，真正到人体还是有on target effect的
静脉给药的研究（TTI-621-01）
剂量递增阶段确认了单药0.2mpk为MTD，初始的扩张阶段单药0.2mpk主要针对血液肿瘤，联合组0.1mpk包括联合利妥昔单抗治疗CD20+的NHL、联合Nivo治疗cHL，后续聚焦的扩张阶段单药探索0.2-0.5mpk主要震碎CTCL和PTCL
这次总人数略有增加到了179人，安全性结果和之前类似
血小板减少依旧是一过性的，不会增加出血风险也不影响后续给药
治疗中探索了剂量增强，耐受性较好：1）0.5mpk下血小板减少没有进一步恶化；2）其他AE也没有明显变化
在TCL中单药的疗效：整体ORR 18%，MF中ORR 17%，SS中ORR 20%，PTCL中ORR 18%，另外接受0.2mpk QW的患者中71%获得缓解(5/7)。相比上次更新时的“整体ORR 18%，MF 中ORR 19%，PTCL中ORR 25%，另外接受0.2mpk QW的患者中71%获得缓解(5/7)”，基本一致
TTI-621-02与上文ASH18上的一致，这里不再赘述
然后就是今年ASCO上TTI-622临床亮相
研究设计：TTI-622治疗复发难治性淋巴瘤的Ph1a主要确认安全性、MTD及Ph1b的起始剂量；PK、PD及初步抗肿瘤疗效，主要入组先前接受了≥2轮标准治疗后进展或已经没有标准治疗的复发或难治性淋巴瘤
截止到4月24，共入组了19例患者
其中10例DLBCL、5例HL、2例PTCL、1例MCL、1例FL
中位年龄62，男性11，疾病分期stage III及IV的分别3例和15例
先前接受过系统治疗的线程数中位值3：6例接受过细胞治疗、4例接受过造血干细胞移植
剂量爬坡方案
治疗相关AE：
队列1-5的绝大部分AE均是1-2级
治疗相关的血小板减少只有5%，全部是1-2级
≥Gr3的治疗相关AE包括：中性粒细胞减少和intensity
没有治疗相关的SAEs及DLT
2例患者因为AE引起治疗中断：包括瘙痒/皮疹和中性粒细胞下降（4天内恢复）
给药后血小板有轻微下降但是迅速恢复到基线，像血红蛋白、淋巴细胞和中性粒细胞等也是类似的一过性下降随后快速恢复
2例DLBCL患者获得缓解，CR和PR各1例，其中CR患者在36wk确认
PK：不管是单次还是重复输注，药物暴露量呈现剂量相关性
2mpk时RO保持在60%，另外给药后24hrs高剂量组的RO相比低剂量组更持久
然后就是今年9月份
TTI-622（SIRPa-IgG4 Fc）：复发难治性淋巴瘤患者的剂量递增中完成来8mpk的安全性评估，现在递增到了12mpk ；在0.8-8mpk剂量的患者中单药的ORR 33%(6/18)，其中8mpk剂量的ORR50%(3/6)
TTI-621（SIRPa-IgG1 Fc）：1.4mpk的耐受性还好，在复发难治的外周T细胞淋巴瘤的剂量递增中也显示了单药疗效的信号和剂量依赖的皮肤评分改善
年底ASH会有更新，明年也会启动实体瘤的研究
肿瘤高表达CD47，向巨噬细胞传递“别吃我”的抑制性信号来逃避天然免疫系统
光阻断CD47并不足以触发巨噬细胞的抗肿瘤活性，同时需要一个促进吞噬的信号，通过Fc和巨噬细胞上的FcγR相关作用，IgG1可以传奇较强的“eat”信号，而IgG4传递一个相对中强度的信号
TT-621和TT-622是两个全新的CD47阻断剂，一端是相同的SIPa结构域，阻断CD47的“别吃我”信号，相差别的是不同Fc，由于采用了Fc融合蛋白形式，分子量只有抗体的一半
做到了差异化：无RBC结合（至少应该是体外），单药活性更高——至少有CR
相比其他单抗，TTI-621 & 622不结合RBC
更低的剂量，缓解率更高，当然适应症不一样
先看TTI-621
全面已经介绍过，不良事件主要是输液反应和一过性的血小板减少，并在多种淋巴瘤中观察到单药疗效，目前剂量给到了2mpk相当于MTD的10倍
CTCL中瘤内注射TTI-621keyi引起病灶快速的改善
IV TTI-621的研究分4个部分，其中第4部分根据修改的DLT标准重新评估MTD
一过性的血小板减少不增加出血风险，也不影响后续给药——前3部分214例患者只有1例因为TC终止，第4部分无人因为TC终止
Part1-3 安全性与之前一致，而Part 4也基本类似：13%的≥Gr3输液反应，13%的≥Gr3 TC但没有DLTs
单药疗效：DLBCL和PTCL的ORR分别29%和18%，在CTCL也显示了单药疗效的信号，同时皮肤评分改善△SWAT也呈现出剂量依赖性
优势：单药有效可成为联合给药的基础、安全性好、分子量小、剂量低
TTI-622更新
先前26例患者中剂量给到了8mpk——该剂量下6例患者中只有1例Gr4的TC，现在递增到了12mpk ；在0.8-8mpk剂量的患者中单药的ORR 33%(6/18)，其中8mpk剂量的ORR50%(3/6)，这是在重度治疗的患者中取得的，不管剂量还是不同类型淋巴瘤中都观察到缓解，而且都是在首次评估时获得
目前爬了6个队列，Cohort 6就是前次提到全部8mpk剂量
整体安全性较好，没有明显的安全性事件
26例患者中只有4例报道≥Gr3的治疗相关AE
8mpk队列报道1例DLT，是一例Gr4的TC随后退回到4mpk剂量组；另外有1例患者在接受2次TTI-622后报道Gr3的中性粒细胞减少及Gr3的贫血，随后发生进展
这例Gr4的TC是目前唯一报道的SAE
患者均是重度治疗，单药在0.8-8mpk剂量组中都观察到缓解，治疗窗口较宽，整体ORR33%，其中8mpk剂量的ORR50%(3/6)，而且起效迅速：全部是初次评估就获得缓解
血浆暴露呈现剂量依赖的提升，支持剂量进一步递增到8mpk以上
TTI-622的优势：可以单药，安全性好，分子量小适合用于实体瘤
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