Blueprint Medicines的945和701这两个4代TKI,701主要对双突变,945对双突变和三突变
https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2021/04/Blueprint-Medicines-AACR-2021-BLU-701-Lung-Cancer-Poster.pdf
https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2021/04/Blueprint-Medicines-AACR-2021-BLU-945-Lung-Cancer-Poster.pdf
BLU-701 is a highly selective and potent investigational inhibitor of double-mutant EGFR, harboring the ex19del or L858R activating mutations and the C797S resistance mutation
BLU-945 is a selective and potent investigational inhibitor of double-mutant or triple-mutant EGFR (T790M or ex19del/T790M/C797S) and demonstrated robust anti-tumor activity in preclinical models
两者单药抑制谱有些差异,701对T790M和三突变没有抑制,945对ex19del没有抑制,对三代耐药的C797S双突变效果一般,但是没有什么是联合解决不了的
先看701,对野生型有很好的的区分,对敏感突变和C797S双突变都有很好的抑制
701抑制ex19del的IC90对应的血浆暴露远低于抑制野生型的IC50的血浆暴露,进一步验证了区分野生型EGFR,而吉非的结果显示可以同时抑制突变型型和野生型,提示没有区分度。
BLU-701在10mpk和30mpk剂量下对ex19del的肿瘤有持久的抑制,
单药对C797S双突变模型中EGFR的自磷酸化也有持久抑制
在双突变的模型中有的剂量依赖的抗肿瘤活性
过脑活性
结论
下面看945,不管是EGFRm/T790M/C797S三突变还是EGFRm/T790M双突变的的抑制都很强,对野生型也有很好的区分度,但不抑制ex19del的一致
在ex19/T790M/C797S三突变中的颅内活性,但是为什么Osi也有一定的活性?
在对Osi耐药的ex19/T790M/C797S模型中也有很强的抑瘤效应
945单药在对osi耐药的ex19/T790M/C797S三突变模型中有剂量依赖的抑瘤效应,联合Osi后有一定的增强,联合吉非后很玄幻
945很强的下调了信号通路中EGFR AKT ERK的磷酸化(ex19/T790M/C797S)
下面看L858R/T790M/C797S,945在这个对OSi耐药的模型中同样也有很强的抑瘤效应,同样也很强的抑制了EGFR的磷酸化
结论
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