Target21上一些分子有了update
New Drugs on the Horizon
Repotrectinib in patients with NTRK fusion-positive advanced solid tumors: Update from the registrational phase 2 TRIDENT-1 trial*
Benjamin Besse, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
Repotrectinib治疗NTRK fusion实体瘤的更新
Repotrectinib具有紧凑三维大环结构,即便是存在溶剂前沿突变或看门突变也能完全的定位在ATP结合口袋
这次更新的结果里,Ph2阶段TKI经治的NTRK+实体瘤 患者ORR 45%,其中携带溶剂前端突变的患者中ORR 54%包括1例CR,至截止日仍有39%(9/23)患者在组
安全性:大部分TRAE都是Gr1-2,分别27%和11%因TEAE引起剂量下调或治疗终止
First results of RLY-4008, a potent and highly selective FGFR2 inhibitor in a first-in-human study in patients with FGFR2-altered cholangiocarcinoma and multiple solid tumors*
Lipika Goyal, Massachusetts General Hospital, Boston, MA
目前针对FGFR2靶点,只有Pemigatinib、Infigratinib获批FGFR2融合或重排的肝管癌, Erdafitinib获批FGFR2融合或重排的UC,这些都是针对FGFR2i未知的患者,像针对FGFR2i经治的融合或重排及FGFR2突变或扩增,尚无有效的靶向治疗
RLY-4008是可逆结合的、高度选择的FGFR2抑制剂,避免了非特异结合其他几个isoform的毒性
体外强效的选择性抑制FGFR2驱动的细胞增殖,体内模型中对携带原发性FGFR2变异和常见耐药突变都有强效的抗肿瘤效应
FIH研究设计上。Ph1部分为剂量爬坡,确认RP2D后进入Ph2(尚未启动)
基线:1)整体患者中先前3L+ ~60%,CCA ~80%,FGFR2融合占67%;2)40例CCA中FGFR2占80%,突变及扩增分别15%和5%,其中25例FGFR2融合患者携带耐药突变
≥30mg QD就可以实现85%的受体占有,半衰期15-30hr是也支持QD剂量
FGFR1/4 Sparing:分别18%的高磷酸血症状和6%的腹泻,但都是Gr 1-2
DLT:QD给药旨在50mg组发现1例Gr2 视网膜病变,但是BID组几乎每个剂量都有DLT就不予考虑,QD继续确认RP2D
整体上安全性比较好:1)TEAE整体上BID组高于QD组,但大部分是Gr 1-2 ,没有Gr4-5;2)Gr 3 中最常见掌跖红肿和胃炎,另QD组和BID组分9%和24%报道视网膜色素上皮脱离RPED,但都是自限性的Gr 1-2
疗效:38例可评估患者中66%病灶缩小10%以上,且不区分FGFR2变异类型、是否接受过FGFR抑制剂治疗、肿瘤类型及剂量水平,接受治疗的患者中54%(26/48)仍在组
Phase Ia/Ib dose-escalation study of ABL001 (CTX-009, Bispecific antibody targeting DLL4 and VEGF-A) as a single agent in patients with advanced solid tumors*
Jeeyun Lee, Samsung Medical Center, Seoul, Korea
VEGF-A x DLL4双抗CTX-009
DLL-4-Notch在影响肿瘤新生血管生成方面起着重要的作用:抑制新生血管分支形成,促进新生血管的成熟
CTX-009在设计上对称2:2表位,剂量上可以等同于贝伐珠单抗,体外相比同类双抗有着更强的VEGF抑制活性,体内表现出比仅针对VEGF或DLL4的单抗更有效的生物学活性
0.3-17.5 mpk剂量下 ORR 8%,DCR 75%,其中RP2D剂量(10/12.5 mpk)下ORR 19%,DCR 69%
Discovery of TAS0953/HM06, a novel next generation RET-specific inhibitor capable of inhibiting RET solvent front mutations*
Isao Miyazaki, Taiho Pharmaceutical Company, Tukuba, Japan
TAS0953/HM06结合RET并不填充G819侧链所指向的空间,可以有效的规避这个溶剂前段突变后引入的位阻,对Loxo-292、BLU-667耐药的大部分突变都显示较强的抑制,在G810R模型中显示出比Loxo-292、BLU-667更强的抗肿瘤效应
Discovery of mutant-selective PI3Ka and isoform-selective FGFR3 inhibitors: Insights from the Loxo Oncology at Lilly Discovery Model
David M. Hyman, Loxo Oncology at Lilly, Stamford, CT
Loxo展示了PI3K突变选择性抑制LOXO-783剂及FGFR3 isoform选择性抑制剂LOXO-435,主要讲下LOXO-783,一款高选择性、高血脑屏障穿透性的PI3Ka H1047R别构抑制剂
相比Alpeisib,LOXO-783更偏向抑制PI3Ka H1047R突变细胞的增殖,在PI3Ka H1047R BC的移植模型中可以显著抑制肿瘤但不引起胰岛素和C肽升高,脑内活性也高于Alpeisib
「插队」RLY-2608的开发,也是一款高选择性的PI3Ka突变别构抑制剂,可以更快的结合PI3Ka突变
体外抑制:强效的、突变和isoform选择性的抑制,包括PI3Ka激酶结构域热点突变H1047R和Helical结构域的E542K及E545K热点突变,但是对野生型PI3Ka抑制较弱,几乎不抑制其他isoform
激酶谱显示基本只抑制PI3Ka,更偏好突变型
可以看出正构抑制剂很难区分野生型和突变型,但是RLY-2608对突变体的抑制更强
对不管是携带激酶结构域还是helical结构域上突变的肿瘤株,RLY-2608都能强效的抑制AKT信号和细胞生长
体内数据显示,RLY-2608在不同突变模型对pAKT的调控呈现出剂量及暴露相关性
相比Aplelisib和GDC-077,在不同突变的多个瘤种模型中都能更显著抑制肿瘤生长
相比Aplelisib和GDC-077,RLY-2608显著降低了对血糖稳态的影响:荷瘤模型中重复给药后RLY-2608组在取得最大效应的同时胰岛素提升水平很低,在毒理模型中重复给药也没有引起高血糖
明年开临床
【LOXO-435】
Plenary Session 5: Drugging Difficult Targets
Discovery and characterization of MRTX1133, a selective non-covalent inhibitor of KRASG12D
James G. Christensen, Mirati Therapeutics, San Diego, CA
Mirati介绍了高选择性的KRAS G12D非共价抑制剂MRTX1133的发现
从G12C到G12D:肺癌中G12C更高,肠癌和胰腺癌则相反
靶向KRAS的挑战:1)直接抑制:表面光滑缺少结合位点,KRAS与GTP/GDP的结合非常强且胞内GTP/GDP的浓度极高,且KRAS膜定位受到法尼基转移酶等调节;2)靶向下游信号,抑制生长必需的野生型信号通路的治疗窗口狭窄,由于补偿机制无法完全抑制KRASm中下游信号
当前KRAS G12C抑制剂设计的策略:丙烯酰胺基团共价结合Cys的巯基,并延伸占据临近 Switch Ⅱ形成的空腔,最终将分子锁定在结合GDP的非活化状态
切换到靶向G12D依旧存在挑战:目前还没有共价结合天冬氨酸的方法、KRAS G12C的经验显示非共价抑制剂的亲和力较弱、G12D的内源性GTPase低于G12C很难锁定在KRAS-GDP状态
在Adagrasib基础上改造成靶向Asp12的可逆型抑制剂,首先引入正电荷的胺基的化合物1,对KRAS G12D-GDP有轻微的结合
将骨架修改为吡啶并[4,3-d]嘧啶后得到化合物2:其中C4的哌嗪、C2的吡咯带正电与负电荷的氨基酸残基相互作用,C7的氯萘正好落在疏水腔,KD值有所提高,后续进一步优化
「C4」优化与Asp12的相互作用:化合物8中双环结构质子化的胺基可以更好地同时与Asp12级Gly60相互作用,经HTRF和SPR assay检测对KRAS G12D-GDP的抑制和亲和力大大提升,同时对突变体的亲和力大约是野生型的200倍,细胞水平对pERK的IC 50大约是0.5个微摩尔级别
「C2」优化与Asp62的相互作用:化合物14中的吡咯环除了经典的盐桥作用外,还有非典型的氢键(C-H-O),此外吡咯环中引入氟原子起到一个强的吸电子作用进一步增强了和Glue62 的相互作用,亲和力和抑制活性进一步优化
「C7」萘取代基团的优化:化合物19中,8位的乙炔基与结合在Gly60的水分子间形成了非典型的氢键(C-H O),7位的氟原子正好落在蛋白的小疏水腔内,3位引入羟基的话正好与Asp69氢键,这3个位置的改造进一步提升了亲和力
最终得到了低纳摩尔级的KRAS G12D抑制剂MRTX1133,可以高亲和力结合非活化态KRAS G12D,同时对活化态KRAS G12D也有亲和力,但是SPR显示对G12D突变体的选择性是野生型的500倍
在KRAS G12D突变的HPAC细胞株中,MRTX1133可以剂量依赖的下调pERK、PS6和DUSP6
MRTX1133选择性的强效抑制KRAS G12D突变的细胞株中KRAS新药和细胞生长,但对非KRAS G12D突变的细胞株中活性较低
MRTX1133强效的选择性抑制KRAS G12D,预测在人体内半衰期也比较合适,DDI风险较低,而之前针对亲和力的优化可能降低了口服生物利用度,后续先采用IV给药来保证血浆暴露最大化
PKPD显示不管是QD还是BID注射后可以快速强效的抑制pERK,但是12hrs时候反弹明显,因此选用BID用于HPAC小鼠模型,发现可以显著抑制肿瘤生长
在一系列CDX和PDX模型中,MRTX1133证明可以引起肿瘤消退
PTEN表达缺失与耐药相关,而CDKN2A LOF伴随着应答
联合PI3Ka抑制剂BYL719有效,而联合帕博西尼无效
CRISPR筛选查找联合治疗的靶点及潜在耐药机制
在PDCAC及结肠癌移植模型中,联合西妥昔单抗引起肿瘤持久的消退
对G12V也有一定的抗肿瘤活性:KRAS G12V的平滑肌肉瘤体内模型中MRTX1133 300mpk BID可以引起完全缓解
进临床主要还是考虑fumoulation和给药途径,现在隐形脂质体的fomulation在临床前模型中已经证明了可行性,可以延长血药暴露降低清除
Discovery and development of RAS(ON) inhibitors beyond KRAS G12C
Stephen Kelsey, Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA
前后图不全,不好掰扯
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