溶出不相似BE等效？

如何通过溶出分析提高BE的成功率一直是业内讨论的热点，业内大咖们也纷纷提供许多宝贵参考意见（详见总结：100篇文章助你成为I期临床/BE/溶出试验方面的专家），业内共识之一，找到有预测性的溶出曲线，根据药物吸收性质判断BE风险（总结见下图）。目前流通池、TIM-1系统、GastroPlus应用尚不普及，常规溶出装置开展的溶出多止于对制剂产品的理化性质的不同有区分力，在预BE之前终究也只算雾里看花。

2.案例|大胆 ，日本！这样上BE，你们是傻还是精？

仿制药和原研药的每条溶出曲线一致固然是每个制剂研究者的追求，奈何限于现实因素，往往只能感慨，“臣妾做不到呀”！对于溶出与BE的关系，只有广积实例，深入分析，才能提高判断力。现提供三例日本已上市的仿制案例，并给出笔者的个人分析，供参考讨论（实际可能是先BE等效再开展体外研究）。

No.1——尼克药业的纳呋拉啡软胶囊

【关键词】辅料、吸收机制、脂质制剂

【溶出曲线】所有曲线均不相似（对，你没有看错，体外可算惨不忍睹）。参比15min溶出＞85%，仿制产品30min溶出还不到60%。

【BE结果】20例空腹健康志愿者BE结果显示等效（虽然参比仍有大于仿制的趋势）。

【药物性质】

项目

仿制：ナルフラフィン塩酸塩カプセル2.5μg

参比：レミッチカプセル

剂量

2.5μg

处方工艺

内容物：乙醇，没食子酸丙酯，中链脂肪酸甘油三酯

囊壳：明胶，琥珀酸明胶，D-山梨糖醇，甘油，硫代硫酸钠水合物，二氧化钛，大豆卵磷脂，中链脂肪酸甘油三酯

内容物：PEG400，硫代硫酸钠水合物

囊壳：琥珀酸明胶，明胶，甘油，氧化钛

BCS

III

pKa

9.4，10.5

溶解度

易溶于水和甲醇，难以溶于乙醇，难溶于乙酸乙酯和乙醚，无明显pH依赖性

吸收机制

P-gp底物，渗透性较佳；经P450酶代谢（可能具有肝首过效应）

PK参数

BA=58%，线性PK；吸收不受食物影响，半衰期9~14h，Tmax≈3h

【乱弹】

（1）溶出：本品属软胶囊，软胶囊虽无固体药物溶出过程，但崩解时间不同、溶媒选择不当，影响油滴乳化、肠渗透、淋巴吸收。资料未公开产品的崩解时间，不妨结合制剂外观（大小、重量均相当）、溶出曲线（5~10min快速溶出）推测，仿制产品与原研产品崩解时限均为5~10min。因中链甘油三酯乳化、溶于水的时间较PEG400长，故造成两者溶出差异。

（2）BE：本品Tmax≈3h，推测吸收部位在十二指肠、空肠上端；半衰期9~14h，消除对吸收相的影响小；BCS III类且可吸收后可经P-gp外排，渗透是BE的限速步骤。因此，影响本品BE成功的关键因素是仿制产品与原研产品的辅料对药物的吸收的影响是否一致。原研使用的PEG属亲水性辅料，而仿制产品使用饱和脂肪酸类，属脂质制剂；两者体内吸收机制不一致。脂质制剂可通过促进药物淋巴吸收、肠吸收、减少肝代谢促进吸收[1~3]。因此，理论分析仿制产品的肠渗透性高于原研产品，在一定程度上可弥补溶出的劣势。另外，体内胃肠液存在表面活性成分，可进一步促进仿制产品脂肪酸的乳化促进溶出，从而使两者BE等效。

No.2——科研药业的舍曲林片剂

【关键词】溶出行为、吸收速度

【溶出曲线】50rpm的溶出曲线均相似，仅100rpm 6.8介质溶出不相似；但50rpm的溶出曲线出现了传说中的大忌：曲线交叉、部分时间点差异较大、溶出平台差异＞10%。

【BE结果】17例空腹健康志愿者BE结果显示等效（仍呈现溶出一致的趋势）。

【药物性质】

【乱弹】

（1）溶出：推测溶出曲线交叉的原因：仿制产品崩解更快；使用不同的原料粒度、制粒工艺、晶型（使用亚稳定性晶型）。

（2）BE：本品Tmax≈5.5h，吸收速度慢，推测主要在空肠下端及回肠吸收；重点关注pH6.8曲线。pH6.8 100rpm虽不相似，60min时两者溶出近完全，因吸收速度慢，前期溶出差异影响小。同样，50rpm时两者溶出曲线虽交叉、部分时间点差异大，但60min后两者基本一致，因此影响小。

No.3——东和药业的替米沙坦氢氯噻嗪片

【关键词】复方制剂、高变异、渗透性

A、替米沙坦

【溶出曲线】pH7.5、水中溶出曲线不相似，均比参比溶出快，15min溶出差异＞15%。

【BE结果】71例空腹健康志愿者BE结果显示等效。

B、氢氯噻嗪

【溶出曲线】50rpm所有曲线均不相似（对，你又没有看错），仿制产品比参比快。

【BE结果】24例空腹健康志愿者BE结果显示等效。

【药物性质】

仿制：东和药业テルチア配合錠 BP

参比：日本安斯泰来ミコンビ配合錠BP

剂量

替米沙坦80mg，氢氯噻嗪12.5 mg

处方工艺

薄膜包衣片

甘露醇，HPC，葡甲胺，硬脂酸镁，L-HPC，HPMC，氧化钛，PEG6000，滑石粉，黄氧化铁

双层片（无包衣）：一步制粒

甘露醇259.5mg，葡甲胺 80mg，MCC，泊洛沙姆18816mg，HPC 6mg，硬脂酸镁，黄氧化铁

BCS

替米沙坦BCS 2（NICHD，FDA）；氢氯噻嗪BCS3/4（WHO/NICHD，FDA）

溶解度

1.替米沙坦具有多晶型（A+B混合物），葡甲胺与替米沙坦溶解成盐后一步制粒成无定型；其溶解度具有pH依赖性，pH3~9不溶：pH1.2-1.5mg/ml,pH4.5-0.001mg/ml,pH7.5-0.015mg/ml,水-0.007mg/ml

2.氢氯噻嗪，专利限定氢氯噻嗪原料粒度，其溶解度无明显pH依赖性：pH1.2-0.94mg/ml,pH4.0-1.00mg/ml,pH6.8-1.00mg/ml,水-0.99mg/ml

pKa

1.替米沙坦：pKa1＝3.5pKa2＝4.1pKa3＝6.0；弱碱

2.氢氯噻嗪：pKa1 = 8.6,   pKa2 = 9.9，弱酸

吸收机制

1.替米沙坦被动吸收为主，吸收速度快，全肠道吸收；P-gp底物、有机阴离子转运多肽OATP1B3底物，强首过效应（部分肠代谢，大部分肝代谢），高变异药物

2.氢氯噻嗪被动/主动吸收，主要在十二指肠和空肠上端吸收，P-gp底物

PK参数

1,替米沙坦BA=42~58%，40~160mg剂量范围内非线性PK；Tma≈1.1~1.3h、T1/2≈21~24h；吸收受食物影响，餐后tmax延迟（1.5→2.50h），Cmax和AUC 0-tz分别降低62%和29-33%

2.氢氯噻嗪BA=60~80%，线性PK；Tmax≈1.6~1.8h、T1/2≈8h；食物可减少氢氯噻嗪吸收（注：另有报导食物增加单方片剂吸收），餐后tmax相似（2.0→ 2.50h）；Cmax和AUC0-tz分别降低13~15%和13%

【乱弹】本品属双层片复方制剂。

（1）替米沙坦：具有强首过效应，属高变异药物；Tma≈1.1~1.3h，T1/2≈21~24h，吸收速度快，重点关注pH1.2溶出曲线，pH7.5、水中的曲线判断价值有限。

（2）氢氯噻嗪：氢氯噻嗪Tmax≈1.6~1.8h、T1/2≈8h，主要在十二指肠和空肠上端吸收（表1）；渗透性中等，存在主动吸收机制。综上，可重点关注pH1.2~4.0溶出曲线。渗透性是决定本品吸收限速步骤，文献[5]报导其速释制剂、口腔崩解片，即使溶出曲线不相似BE等效（注：文中pH6.8曲线不相似），可认为溶出前期影响有限。若忽略前15min溶出，则pH4.0介质30min两者溶出＞85%，属快速释放；pH1.2 15min后曲线f2虽只有41，但溶出差异＜12%。另一个大胆的推测是，曲线不相似可能是由于溶出行为引起的，在体内可消除。在溶出过程中，氢氯噻嗪层先于替米沙坦层崩解（TW200806288A），而替米沙坦在pH4.0左右溶出发粘，浆法具有的缺陷容易造成底部锥形堆积，加之投片的差异，使氢氯噻嗪不易扩散、溶出差异大。仿制与原研厂家制备氢氯噻嗪层处方不一致，仿制厂家未加微晶纤维素，可能使用崩解能力更强的L-HPC。此种情况下，两者的差异口服后可由于胃肠道具有机械作用而消除。此外，参比使用具有抑制P-gp外排的泊洛沙姆188，可能也是促进吸收的原因之一。

表1 文献报导的氢氯噻嗪在各部位吸收的数据[4]