指南解读│2018年《国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）幼年特发性关节炎新分类标准专家共识（启动步骤）》中国专家解读

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2018-12-28 10:34

指南解读│2018年《国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）幼年特发性关节炎新分类标准专家共识（启动步骤）》中国专家解读

中国儿童免疫与健康联盟

中国实用儿科杂志 2018 Vol.33（12）：944-949

摘要

《国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）幼年特发性关节炎新分类标准专家共识（启动步骤）》于2018年10月发表于Journal of Rheumatology， 随后在2018年美国风湿病学会（ACR）年会上，相关专家在大会上进行了介绍。在西方国家，这一新的幼年特发性关节炎（JIA）分类标准还在完善中，PRINTO设计了2步前瞻性研究，完成后将形成成熟的JIA新的分类标准。这一学科的新动向及进展对JIA的诊治及研究具有重大意义。中国儿童免疫与健康联盟组织了部分中国专家对这一国际共识进行解读，旨在对JIA新分类提出中国专家的建议观点，并为我国以后JIA相关真实世界研究提供依据，为与国际新标准接轨提出中国专家的意见。该文仅进行忠实于英文原文的解读，JIA新的分类标准在我国的形成及运用还需要进一步研究及探讨

关键词

幼年特发性关节炎；国际分类标准；专家共识；解读

通讯作者： 吴凤岐， 电子信箱： fengqiwu112@

2008.sina.com；杨锡强， 电子信箱： [e-mail]

国际儿童风湿病试验组织（the Pediatric Rheumatology international Trials organization，PRINTO）讨论产生了幼年特发性关节炎（JIA）新的分类标准（以下简称PRINTO标准）。本文对该标准进行解读。

1 PRINTO标准的产生背景

JIA是一组16岁以前起病，病因不明的儿童期慢性关节炎疾病群，包括7个亚型，即：全身型、少关节炎型（持续型或扩展型）、类风湿因子（RF）阳性多关节炎型、RF阴性多关节炎型、附着点炎相关性关节炎型（ERA）、银屑病性关节炎型（PsA）以及未分化性关节炎，其中第7型定义为不符合上述任何1项或符合上述2项以上标准的关节炎。该JIA分类标准最早于1995年由国际风湿病协会联盟（International League of associations for Rheumatology，ILAR）根据每个分支联盟的儿科风湿病学家的共识提出［1-2］。越来越多的证据表明，现行JIA分类标准中某些型别在儿童期和成人期确实具有同 质性，但某些异质性的型别按现有分类标准没有得到很好的定义［3-4］。具有同质性特点的包括以下型别：全身型JIA，以自身炎症临床表型（发热、皮疹、淋巴结炎、明显的全身炎症等）为特征，其成人同类疾病称为成人still病（adult- onset Still disease，AOSD）；儿童期RF阳性多关节炎型，类似于成人类风湿性关节炎（RA）；而附着点炎相关性关节炎在成人对应的是未分化脊柱关节炎（un differentiated spondyloarthritis，SpA）。具有异质性特点的型别：RF阴性多关节炎型和银屑病关节炎型，这两型似乎只存在于儿童，在成人患者中没有对应的疾病类型，其主要特点表现为早期发病和抗核抗体（ANA）阳性，这种早期发病的JIA在西方国家绝大多数被诊断为少关节型扩展型JIA，因此，JIA关节受累数目和是否存在银屑病并不能作为JIA分类的可靠标准［3，5-6］。综上所述，为了更好地应用于临床试验、科学研究及临床工作，对现行JIA分类标准进行修订和完善显得日益重要［4，7-11］。PRINTO实施本项目，目的如下：（1）利用临床和常规实验室指标，以循证医学方法修订现行的JIA ILAR分类标准。（2）将儿童期典型的慢性关节炎与儿童期类似于成人常见慢性关节炎区别开来。

2 PRINTO标准产生的方法及结果

2.1　基于德尔菲法（Delphi Method）初步建立共识　通过网络建立初步专家共识。对13名国际儿科风湿病学家、1名共识调节者（NR）和1名生物统计学家（AP）进行基于网络的德尔菲共识调查，要求国际专家小组审阅相关文献并提出对现行ILAR标准的修改意见。德尔菲过程涉及几轮基于网络的交互过程，其中第一轮由背对背的13位相关专家开始独立工作。在接下来的几轮中，实施了网络讨论，以分享所有参与者的评论。目前已实施了3次德尔菲交互轮换以修改ILAR标准的7个JIA亚型分类［12-13］。

2.2　设立PRINTO新JIA分类标准技术（NGT）常务小组　该常务组负责协商一致。2015年12月4日至5日，在意大利热那亚举行了NGT协商会议，以有组织的轮询方式辩论，并最终确定拟议的JIA新分类标准。针对47个问题进行专家电子投票以产生新分类标准。新标准提出了以下4种亚型：（1）全身型JIA；（2）类风湿因子阳性型JIA；（3）附着点炎/脊柱炎相关型JIA；（4）早发性抗核抗体阳性型JIA。其他不能分类的归为“其他型”。预期数据收集期间再对这些临床表型进行分析，以判定是否可以归为一种疾病［12-13］。

2.3　收集整理新发数据　未来将收集至少1000例新发JIA患者的数据， 随后进行分析并建立NGT共识。

2.4　召开NGT共识会议　在该会议上讨论验证，形成一致性意见，为JIA新分类标准的循证验证提供数据。

为了实现这些目标，使用了两种广为人知的共识形成方法：Delphi技术和NGT，专门设计用于来自特定领域的专家组的判断。Delphi技术使用一系列定义明确的问卷，而NGT是一个有组织的面对面会议，旨在通过轮流讨论（第一个发言者是随机选择的，其余所有小组成员随后）促进达成共识。每个步骤需要10名（10/13，76.9%）的小组成员达成一致意见。有专门的网络应用程序，由PRINTO工作人员利用程序管理电子投票形成专家共识。

目前已完成步骤1及步骤2，研究成果已发表（Journal of Rheumatology，2018年10月3日首次发布；Doi：1038 99 /JRURUM 180168）［14］，步骤3及步骤4目前尚未完成。

3 PRINTO标准JIA新分类的定义及点评

3.1　全身型JIA

3.1.1　定义　为不明原因（排除感染性、肿瘤性、自身免疫性或单基因自身炎症性疾病）发热（每天发热体温高峰≥39℃并于热峰间隔期可下降到≤37℃，至少连续3 d，发热反复出现持续2周及以上）伴有2个主要标准或1个主要标准加2个次要标准。主要标准：（1）可消退（非固定的）红斑性皮疹；（2）关节炎。次要标准：（1）全身淋巴结肿大和（或）肝肿大和（或）脾肿大；（2）浆膜炎；（3）持续2周或更长的关节痛（无关节炎）；（4）白细胞增多（≥15 000/mm3）伴中性粒细胞增多。

3.1.2　分析　（1）认为sJIA等同于成人起病Still病（AOSD），因此选择了Yamaguchi修正标准作为sJIA诊断分类标准，其中白细胞增高定为＞15 000/mm3（Yamaguchi标准为＞10 000/mm3）［15］。（2）将持续2周及以上反复发热界定为连续发热超过3 d，但不强调每日连续发热。（3）超过持续2周关节痛是 AOSD分类主要标准之一，该分类中并没有强调关节炎的存在，鉴于此，新的sJIA分类标准中关节炎不再作为诊断必需条件。（4）认为部分sJIA患儿关节炎在治疗6周后可能已经消失， 因此关节炎持续时间不再限定（在ILAR全身型分类中也没有强调关节炎持续时间）。（5）JIA疾病群中保留全身型JIA，而非将其归入自身炎症性疾病中进行分组； 保留全身型JIA这个术语，以符合当前国际公认的术语。

3.1.3　与sJIA（ILAR）标准区别　（1）诊断采用发热+2项主要标准或发热+1项主要标准+2项次要标准。（2）关节炎不再作为诊断的必要依据。（3）关节炎持续时间不再限定。ILAR标准中对总的JIA定义中强调了6周以上的关节炎， 而具体到全身型只是强调了发热2周和必需有关节炎， 并未强调关节炎持续时间。（4）以持续2周或更长的关节痛（无关节炎） 和白细胞增多（≥15 000/mm3）伴中性粒细胞增多作为次要标准， 是ILAR标准中没有提到的。

3.1.4　专家观点　（1）现行的儿童慢性关节炎诊断分类标准，无论全身型JRA（ACR） 还是sJIA（ILAR），均强调关节炎为必备条件，Cush标准（AOSD）中，关节痛或关节炎也为必备条件［16］，在诊断sJIA时有无关节炎依然十分重要，对缺乏关节炎而诊断sJIA的患者需密切观察、反复鉴别，不能过于泛化。但目前临床实践中，仅有系统性症状而缺乏关节炎证据的患者在未予明确诊断前，可能已合并巨噬细胞活化综合征（MAS）。并发MAS时原有关节炎会减轻或消失，需要给予治疗。况且也确实存在一些患者虽然有反复发热、炎症指标增高等系统症状，却始终不出现典型的关节炎。因此，PRINTO标准在这方面较现行分类标准更符合临床实际。发热+可消退（非固定）的红斑性皮疹+关节炎有很好的诊断特异性。（3）白细胞增多（≥15 000/mm3）伴中性粒细胞增多为sJIA特征之一， 支持sJIA诊断。（4）sJIA诊疗应结合中国国情，防止过度检查， 专家建议： 如果反复发热时间＞4周，缺乏热退疹退的典型皮疹且病程超过6周仍无典型关节炎证据，建议做自身炎症性疾病AIDS基因筛查，尤其是要排除单基因自身炎症疾病。同时应根据临床表型异质性与一致性及免疫表型特点限定基因选项。其具体内容专家组认为可于今后作为一个专题加以详细讨论，形成较成熟意见后再予发表。在怀疑AIDS期间应警惕MAS。（5）成人目前仍定义为AOSD， 是否儿科仍能延续Still病这一经典命名还有待于进一步探讨后再确定。

3.2　RF阳性JIA

3.2.1　定义　关节炎超过6周，同时至少间隔3个月2次实验室检测RF阳性或至少1次环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性。

3.2.2　分析　（1）关节炎代替多关节炎，认为RF阳性JIA相当于成人RF阳性RA，因此受累关节的数目不再是一个分类标准的依据。（2）关节炎的持续时间≥6周，主要与反应性关节炎等通常具有自限性的其他关节炎相鉴别。（3）3个月2次RF试验阳性，以免假阳性发生。现认为检测CCP抗体呈阳性是一种有效的替代方案。

3.2.3　与ILAR标准中pJIA（RF阳性）的区别　（1）未规定受累关节的数目，以“关节炎”一词代替“多关节炎”。（2）未强调排除标准。

3.2.4　专家观点　RF阳性JIA相当于成人RF阳性RA，参考成人RA（The 2010 ACR/EULAR classification criteria for RA）标准［17］，将多关节、小关节对称受累作为RF阳性JIA的重要特征支持诊断，受累关节数有助于RF阳性JIA诊断。PRINTO标准趋向将RA按年龄分组，分成儿童期起病RA及成人RA。

3.3　脊柱炎相关JIA

3.3.1　定义　外周关节炎合并附着点炎。或关节炎或附着点炎加上超过3个月的炎症性腰背部疼痛和骶髂关节炎的影像学异常。或关节炎或附着点炎加上以下任意2项：（1）骶髂关节压痛；（2）炎性腰背痛；（3）HLA-B27阳性；（4）急性（症状性）前葡萄膜炎；（5）一级亲属的SpA病史［18］。

外周关节炎持续时间至少6周以上。

3.3.2　分析　（1）认为附着点炎相关JIA是儿童期起病的SpA，成人各类型SpA均可儿童期起病，主要区别为儿童期SpA以未分化型为主。（2）目前的定义已经有部分与成人SpA一致，并且已经推出了放射学或磁共振成像的影像学诊断标准。（3）运用了Sieper炎性背痛的定义。（4）ERA为与附着点炎和（或）脊柱炎相关性JIA。

3.3.3　与ILAR标准中ERA的区别　（1）增加了关节炎或附着点炎，加上超过3个月的炎症性腰背痛和骶髂关节炎的影像学异常作为诊断依据之一。（2）去除了6岁以后发病的男性关节炎患儿这一项。（3）强调了外周关节炎，并要求外周性关节炎持续时间至少6周以上。（4）未强调排除标准。

3.3.4　专家观点　（1）附着点炎和（或）脊柱炎相关JIA标准界定了炎症性腰背痛的时间，增加骶髂关节炎的影像学检查内容，有利于这类疾病的正确诊断，且较好地与成人标准接轨。（2）去除了6岁以后发病的男性关节炎患者这一项诊断依据也符合临床实际。（3）SpA包括一组炎症性关节炎，以下肢受累和（或）不对称关节炎为主，最终影响脊柱或骶髂关节（SIJ）。包括疾病表型如强直性脊柱炎（AS）和未分化脊柱关节炎。（4）15%～20% SpA患者儿童期出现关节炎症状，研究表明，成人和儿童SpA可能是有共同的遗传影响因素，附着点炎/脊柱炎相关JIA分类有利于治疗上与成人接轨。

3.4　ANA阳性JIA

3.4.1　定义　关节炎病程＞6周，发病年龄≤6岁，ANA抗体（免疫荧光试验测定）阳性且滴度大于1∶160，2次阳性至少间隔3个月。排除sJIA、RF阳性关节炎及附着点炎和（或）脊柱炎相关JIA。

3.4.2　分析　（1）该类型关节炎似乎只存在于儿童， 成人患者中没有对应的疾病类型。这一新的类型的命名是基于既往临床实践证实其同质性特点， 包括发病早、 女性占优势、 慢性虹膜睫状体炎发病率高， ANA阳性，并与特定HLA相关联［3，5-6］。在西方国家， 这是JIA最常见的类型， 绝大多数患者被诊断为少关节型JIA。（2）ANA阳性JIA既往也被划分到RF阴性多关节炎JIA（在疾病的前6个月中涉及4个以上的关节）或PsA（存在银屑病或相同的银屑病特征）中［3，5-6］。（3）对少关节和多关节JIA中的基因表达研究发现， 早期发病关节炎（≤6岁）患者的起病是B细胞途径异常所致， 其临床表型特征与累及的关节数目无关。（4）ANA在JIA疾病诊断中有假阳性可能，引入了以下方法：（a）在HEp-2细胞上的免疫荧光滴度≥1∶160， 至少间隔3个月的2次以上阳性；（b） 排除标准。

3.4.3　专家观点　（1）早发性ANA阳性JIA为新的分类，这一型仅存在于儿童，无对应的成人疾病表型。（2）这一型分类标准的提出基于基因学及免疫学发病机制的研究结果，使疾病分类更精准。（3）早发性ANA阳性JIA提出，将ANA的滴度定义为≥1∶160，我国目前ANA检测大多数实验室统一应用欧蒙医学诊断公司的试剂盒， 其ANA滴度分别为1∶100， 1∶320， 1∶1000及以上， 这一新的标准主要强调早发性关节炎具有ANA阳性这一特征， 因此为了避免遗漏， 建议将国内ANA阳性标准定义为≥1∶100更为合适。（4）早发性ANA阳性JIA要求间隔至少3个月、 2次ANA检测阳性， 这一点对于低滴度ANA更有意义。（5）早发性ANA阳性JIA与少关节型JIA（ILAR标准）患儿部分重叠，剔除了ANA阴性少关节炎型患儿。这一点与西方国家临床观察发现相符，但在中国情况或许不同。（6）早发性ANA阳性JIA既往也被划分到RF阴性多关节炎JIA或PsA中，PRINTO标准中这两型也被暂时剔除。（7）早发性ANA阳性JIA应注意与儿童SLE鉴别，应该注意ENA抗体谱，如果多项ENA抗体阳性，应该依据SLE诊断标准，倾向SLE的诊断。

3.5　其他类型JIA

3.5.1　定义　（1） 关节炎≥6周；（2）不符合以上各型JIA的标准。

3.5.2　分析　对于其他类型JIA，专家组在具有良好疾病特征的标准上没有达成一致意见，因此，决定暂时将所有其他类型JIA合并在一起，在前瞻性研究基础上，对长时间随访数据进行分析，届时再加以识别确立。特别提到幼年PsA，目前就这一类型JIA分类标准专家组尚未达成共识，其定义将在数据收集完成后加以确立。

3.5.3　专家观点　目前PRINTO标准仅完成步骤1、2，尚待完成3、4，就已经提出的4型JIA新分类，有部分JIA患儿不满足以上任意一型，其中以幼年PsA为突出，对这部分JIA患儿的分类有待大规模临床试验数据的积累和分析后提出。

3.6　未经分类的JIA

3.6.1　定义　（1）关节炎≥6周；（2）符合以上4型中的1种以上。

3.6.2　分析　这是一种在原分类标准中就已经存在的一种类型，在数据收集结束时进行再分析。

3.6.3　专家观点　这是一个临时性分类名称，待前瞻性数据收集完成后，对于符合以上4型的1种以上病例将给予进一步分析。

4 结语

PRINTO分类要点：沿用PRINTO定义的JIA名称以符合目前国际惯例，并将目前JIA的年龄定义由16岁扩展到18岁，现行JIA的ILAR标准对儿童慢性关节炎定义依然重要，强调JIA不是一种单一的疾病，而是一组不同的疾病群。新标准的制定目的在于识别包括在JIA疾病群中的各种疾病，并将这些疾病群加以区分，目前明确提出的4型分类中有1种类型是局限于儿童期发病，另外3型是成人期疾病在儿童的对应类型，对这3型儿童期发病的病例不需要再行药效试验。将所有其他形式的关节炎归类为“其他关节炎”组，而不是制定新的假想标准，也不再强调累及关节的数量或银屑病的存在与否。

致谢专家（排名不分先后）：李沛源（PY Lee，哈佛大学波士顿儿童医院风湿免疫科），狄亚珍（宁波市妇幼保健院风湿免疫科），郑雯洁（温州医科大学附属育英儿童医院风湿免疫科），邹　峥（江西省儿童医院风湿免疫科），刘小惠（江西省儿童医院风湿免疫科），张　伟（成都市妇女儿童医疗中心风湿免疫科），赵　波（昆明市儿童医院肾脏风湿免疫科），蒋新辉（贵阳市儿童医院肾脏风湿免疫科），蒋　敏（广西医科大学第一附属医院儿童过敏风湿免疫专科），徐自泉（海南省妇幼保健院儿童肾脏风湿免疫科），张秋业（青岛大学附属医院儿童肾脏风湿免疫专科），任立红（哈尔滨医科大学附属第二医院儿科），周　南（西安市儿童医院风湿免疫科），张洪霞（山东大学齐鲁儿童医院肾脏风湿免疫科），张东风（河北省儿童医院肾脏风湿免疫科），戎赞华（河北医科大学第二医院儿童肾脏风湿免疫专科），杨达胜（新乡医学院第一附属医院儿科），李　弢（武汉大学人民医院儿童肾脏风湿免疫专科），彭　韶（郑州大学第一附属医院儿童肾脏风湿免疫专科），郑少玲（广东省第二人民医院儿童风湿病专科）。

参考文献 (略)

（2018-11-18收稿）返回搜狐，查看更多