依洛尤单抗中国首例证实其卓越降LDL-C作用，良好的安全性和逆转斑块作用
《心关注》：中国第一个应用依洛尤单抗的病例是由您和您的团队完成的，能否简单介绍一下这个病例的情况？
徐亚伟教授：我们在进博会上曾专门就此发表演讲，并进行了讨论，引起了与会各位专家和国际友人的高度关注，也已经在几次会议包括全国会议上做了报告。对这例下壁急性心肌梗死的女性患者，我们开展了急诊PCI，在右冠状动脉置入一枚支架，并于三天后在回旋支置入另一枚支架。患者基线LDL-C水平为3.2 mmol/L，生化指标等检测发现患者有“乙肝小三阳”，存在肝酶升高的情况（AST 151 U/L），且有早发心血管疾病家族史，因为患者特别抗拒他汀类药物治疗，而其属于极高危患者，LDL-C下降幅度应该≥50%，而依折麦布降脂幅度约为20%，明显不足，因此我们就对这例患者开出了国内第一张依洛尤单抗处方。我们采用了标准的治疗方案即依洛尤单抗140 mg每两周一次，从2019年1月27日持续随访至今，反复监测LDL-C水平发现均在1.4 mmol/L以下，符合最新欧洲指南更严格的目标值推荐。而且PCI术后8个月时的造影检查发现，前降支狭窄程度较前至少有轻度逆转。虽然未能做血管内超声检查（IVUS）和功能学检查略有遗憾，但总体来讲，这是我国依洛尤单抗应用首例，也是目前应用依洛尤单抗最长的病例，且随访数据相对完善，是一个很有价值的病例。针对LDL-C新靶点，PCSK9抑制剂面世是降脂领域的新突破
《心关注》：您认为这个病例给我们临床类似患者的血脂管理带来哪些启示？徐亚伟教授：基于大规模临床研究结果，欧洲最新指南提出对极高危患者LDL-C水平要降至1.4 mmol/L即55 mg/dl以下且降幅≥50%。那么我们如何才能实现这种更严格的目标？传统降胆固醇方案即使强化治疗包括高剂量他汀加依折麦布也很难使大部分患者达到这样的LDL-C水平，因为随着他汀类药物剂量的增加，肝酶和肌酶升高的风险也大大增加，尤其是对中国患者而言，可能很多患者不能耐受。而且尤其要提到的是，中国是个肝病大国，很多患者患有肝病或肝功能处于临界状态，对服用他汀类药物会有极大顾虑甚至恐惧。这种情况下，PCSK9抑制剂的面世解决了非常大的问题。
对PCSK9的探索始于与遗传有关的家族性高胆固醇血症。家族性高胆固醇血症分为纯合子型和杂合子型，纯合子型家族性高胆固醇血症的发生率可能仅为百万分之一，但是这类患者通常10岁左右就开始出现严重的动脉粥样硬化，在以往无有效干预措施的情况下，患者通常不到30岁就会发生猝死；而杂合子型家族性高胆固醇血症患者相对比较多，大概占高胆固醇血症患者的1/500，这类患者多在三、四十岁发病即早发冠心病，同样容易发生猝死和临床主要不良心血管事件。PCSK9基因如同一个开关，掌控机体的LDL-C水平，PCSK9基因功能缺失性突变或多态性表现为血浆LDL-C浓度下降，而PCSK9基因功能获得性突变或多态性则与高胆固醇血症相关。全人源PCSK9单克隆抗体依洛尤单抗可特异性地与人体PCSK9结合，并抑制其与LDL-R发生相互作用，大幅降低循环LDL-C水平，远超过他汀类药物的疗效，简直可以称为“上帝的礼物”。多种类型的研究已经证实，动脉粥样硬化与LDL-C水平有关，降低LDL-C至一定水平可以逆转动脉粥样硬化进展。且现有资料证实随着LDL-C降得越低，心血管获益越显著。临床试验证据已经推动了PCSK9抑制剂依洛尤单抗的应用范围拓展，可用于动脉粥样硬化相关的疾病包括心脑血管疾病，有效促使LDL-C达标，减少心血管事件。对上述病例这种有早发冠心病家族史，罹患心肌梗死或合并糖尿病等的极高危患者，我们有必要积极采用这种新的强效降胆固醇手段将LDL-C降至＜1.4 mmol/L，以带来尽可能大的获益。依洛尤单抗将LDL-C降至较低水平仍安全有效，可放心使用《心关注》：从您提到的这个病例的LDL-C水平随访结果可以看到，部分LDL-C水平接近1.0 mmol/L，您如何看待依洛尤单抗降LDL-C至较低水平的安全性？徐亚伟教授：从病例本身来看，随访期间肝肾功能、CK等检测指标均在正常范围。另外有一项来自国际的个例报道显示，一位女性教练员先天没有功能性表达的PCSK9基因，其LDL-C水平仅为1.4 mg/dl，远低于新生儿33~36 mg/dl的水平，但该个体身体各方面健康指标均包括认知功能等均正常。对我国首个上市的PCSK9抑制剂依洛尤单抗，其临床随访5年的结果已经发布，并未观察到大家所担忧的不良反应如认知功能障碍和肿瘤等。基于临床试验结果以及遗传学研究结果，我们认为即使LDL-C降得非常非常低，也并未引起认知功能障碍等不良反应。加上大规模临床试验和国际临床实践明确证实了依洛尤单抗在降低心血管事件方面的显著作用，因此我认为我们抗击动脉粥样硬化又多了一个新的利器，其未来是可期的。
专家简介
徐亚伟
医学博士、二级教授，主任医师，博士研究生导师
现任上海市第十人民医院心脏中心主任、同济大学医学院泛血管病研究所所长。国务院政府特殊津贴专家，上海市劳动模范，上海市首届十大仁心医师、第二届国之名医、第三届白求恩式好医生提名奖。兼任国家重点研发计划项目首席科学家、中华医学会内科学分会副主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会副会长、上海市医师协会心血管内科医师分会会长、上海市医学会内科专科分会副主任委员、世界华人心血管医师协会副会长兼秘书长（WACC）、中国胸痛中心联盟副主席、中国房颤中心房颤学院副院长、上海市胸痛中心联盟执行主席等。多年来从事心血管疾病的临床和科研工作，技能全面，致力于急性心肌梗死救治三十余年。
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