导 读
心房纤颤(AF)是最常见的心律失常之一,发病时心房呈无序激动和无效收缩的房性节律,发病率高,持续时间长,还可引起严重的并发症,导致病人残疾或病死率增加。现今,AF的治疗手段以病因治疗为主呈百花齐放状态,但针对其发病根源的研究进步缓慢。近期,《Nature Genetics》上发表了一项迄今为止最大的AF荟萃分析结果,通过全基因组分析揭示了几十个新的遗传风险因素,进一步扩大了AF的基因谱。
数据显示,目前全球受AF影响的患者已超3300万人。AF的病因多种多样,但其自身具有复杂的遗传性,因此,AF基因层面的相关研究对从根源上了解AF风险变异至关重要。在题为《Multi-ethnic genome-wide association study for atrial fibrillation》的文章中,研究人员进行了一项AF全基因组关联研究(
GWAS),这是目前最大的AF荟萃分析。
他们收集了50多万人的心脏健康数据,其中包含65,446名AF病人,AF样本由84.2%的欧洲人,12.5%的日本人,2%的非裔美国人和1.3%的巴西人和西班牙裔人口组成。
研究人员通过联合血统荟萃分析,确定了97个与AF显着相关的基因座,包括67个在组合血统分析中发现的新基因座,还在欧洲特异性分析中发现3个特异性新基因座。同时他们通过转录组分析,确定了57个AF相关基因,其中42个与GWAS基因座重叠。这些结果加深了研究人员对AF基础生物学途径的理解,并可能有助于AF的治疗手段的发展。
曼哈顿的联合血统荟萃分析结果
在97个AF显着相关的基因座中,研究人员发现SCN5A和KCNH2这两个AF基因座中含有抗心律失常药物的主要靶标基因。SCN5A可编码心脏中的钠通道,是钠通道阻滞剂如氟卡尼和普罗帕酮的靶标,而KCNH2可编码钾通道复合物的α亚基,是钾通道抑制药物如胺碘酮,索他洛尔和多非利特的靶标。
转录组分析结果
其次,研究人员发现转录调控是控制AF发病的关键因素。TBX3和TBX5编码的转录因子可以调节心脏传导系统的发育,而NKX2-5编码的转录因子是心脏发育的早期信号,并与先天性心脏病和心率有关。此外,由PITX2编码的转录因子的功能降低与成人AF、左心房动作电位的缩短和钠通道阻滞剂治疗的调节有关。这就说明由TBX5和PITX2编码的转录调控网络对心房发育至关重要。
AF风险变异与危险因素的跨性别关联
在此基础上,研究人员进行了进一步的转录组分析,结果显示当AF发生时,相关基因PRRX1的表达降低,而TBX5和KCNJ5的表达增加,这些发现支持了PRRX1,TBX5和KCNJ5在AF中的作用。同时,他们还发现许多新的基因座内含有心律失常综合征的相关基因。
其中,CASQ2突变可导致儿茶酚胺能多形性室性心动过速,PKP2的致病变体可损害心肌细胞通讯和结构完整性,是心律失常性右心室心肌病的常见原因,而GJA5,KCNH2,SCN5A,KCNJ2,MYH7和NKX2-5已被证明与各种遗传性心律失常、心肌病或心
血管传导系统疾病相关。
这项迄今为止最大的AF荟萃分析,将AF相关的基因座数量增加了三倍以上,扩大了AF相关基因谱,为进一步评估AF风险位点及相关基因功能奠定了基础。同时,这项研究结果还拓宽了研究人员对AF所涉及的生物学途径的理解,并可能有助于AF的治疗方法的进一步发展。
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