作者：韩刚 乔小放 马志明
文章来源：中华胃肠外科杂志,2018,21（12）
腹腔感染合并甲状腺功能低下十分常见，多表现为T3水平下降、伴有或不伴有T4水平的下降，促甲状腺激素（TSH）的水平并不升高，这种特殊类型的甲状腺功能低下被称为'低T3综合征'或'甲状腺病态综合征'，近年来多称之为'非甲状腺病态综合征'。其发生机制尚未完全明确，考虑与下丘脑-垂体-甲状腺轴异常、外周甲状腺激素代谢障碍、甲状腺激素结合蛋白的改变、三碘甲状腺原氨酸受体的调节作用、细胞因子的作用以及微量元素硒的缺乏有关。 腹腔感染合并甲状腺功能低下需与原发性甲状腺功能减低相鉴别，其可能是患者精神抑郁、合成代谢不足和组织愈合不良的原因之一，故对严重或长时间腹腔感染的患者应积极监测T3、T4水平的变化。腹腔感染合并甲状腺功能低下是否需要治疗尚存在争议，T3替代治疗可能会改善预后，在低T3综合征表现为一种疾病介导的甲状腺功能减退时，我们建议使用左甲状腺素（L-T4）或碘塞罗宁（L-T3）治疗，以期改善危重患者的预后。肠内营养的应用能改善甲状腺功能低下的状态，对合并腹腔感染的肠外瘘患者有积极的治疗作用。
腹腔感染是指腹腔内的细菌或真菌感染。狭义的腹腔感染特指腹膜炎和腹腔脓肿，而广义的腹腔感染则包括所有的腹部感染性外科疾病。本文所讲的腹腔感染指的是广义的腹腔感染。当腹腔感染发生时，细菌及毒素会对腹膜、胃肠道产生刺激，对水、电解质及内分泌系统也会产生影响。一般认为，当机体受到强烈剌激时，会出现以交感神经兴奋、儿茶酚胺分泌增多和下丘脑、垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，而下丘脑-垂体-甲状腺轴的变化却很少有人关注。
事实上腹腔感染的患者常合并甲状腺功能的改变，多表现为T3水平下降、伴有或不伴有T4水平的下降，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的水平并不升高，而他们原本并没有甲状腺疾病和内分泌系统疾病。这种疾病或应激状态下发生的典型的甲状腺功能改变在文献中被称之为'低T3综合征（low T3 syndrome）'或'甲状腺病态综合征（euthyroidal sick syndrome，ESS）'，近年来多称之为'非甲状腺病态综合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS）'。
国内有文献报道，腹腔感染患者NTIS的发生率高达82.5%，腹腔感染危重症患者合并NTIS时，预示患者有较差的疾病转归及预后，但NTIS并不是引起机械通气时间延长及病死率增加的独立危险因素。1963年，Oppenheimer等首次报道了这种在严重应激状态下发生的甲状腺功能低下的改变。1975年，纽约爱因斯坦大学医学中心内分泌研究室的Bermudez等发现，在34例无甲状腺疾病的住院患者中有24例（70.6%）血清T3水平下降，符合前面所讲的低T3综合征的典型表现。因其不符合机体应激反应时，以交感神经兴奋、儿茶酚胺分泌增多和下丘脑、垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的神经内分泌反应，而受到国内外学者的普遍关注。
2012年，Dietrich等提出了thyroid allostasis in critical illness，tumors，uremia，and starvation （TACITUS）这一更中性的名称。Chatzitomaris等认为，这个新的术语TACITUS应包括几种非病理情况下促甲状腺激素和甲状腺激素的调节状态，指出下丘脑-垂体-甲状腺反馈调节系统是一种动态的、适应性的系统，包括两种稳态调节模式即在疾病和能量缺乏时，表现为Ⅰ型稳态调节模式，应激反应可改变其调定点和外周传递参数；而在社会心理压力、怀孕、代谢综合征和适应寒冷时表现为Ⅱ型调节模式，表现与之几乎相反。目前，关于腹腔感染合并甲状腺功能低下的报道较少，尤其是缺乏大宗病例报道，临床医生对此问题关注不多。任建安教授认为，腹腔感染合并甲状腺功能低下可能是患者精神抑郁、合成代谢不足和组织愈合不良的原因之一，故对严重或长时间腹腔感染的患者应积极监测T3、T4水平的变化。
一、胰腺癌的诊断
腹腔感染患者合并甲状腺功能低下的原因尚不十分明确，可能与以下机制有关。
1．下丘脑-垂体-甲状腺轴异常：
正常情况下，T3、T4水平的下降会引起促甲状腺素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）和TSH的水平升高，而低T3综合征时尽管T3、T4水平已经降得很低，但TSH并不会升高，有时还会有明显下降，主要是由于疾病状态下垂体对外周血T3、T4的反应能力下降所致。目前多数学者认为，在脓毒症和创伤时，脑室膜细胞的作用不容忽视。T3对室旁核TRH的合成具有重要的反馈抑制作用，位于下丘脑内侧基底部的脑室膜细胞是局部负反馈调节室旁核TRH神经元的重要T3来源，而在脓毒症和创伤时，脑室膜细胞的2型脱碘酶（type 2 deiodinase，D2）是增加的，D2可以催化T4生成T3，脑室膜细胞可以从门脉的毛细血管、弓状核的血管血中或第三脑室的脑脊液中摄取T4，生成T3后释放到血液或脑脊液中，下丘脑正中隆起轴索末端的TRH神经元可通过弥散作用从脑脊液中摄取T3；另外，T3释放到弓状核，可影响弓状核神经元的活动投射作用于室旁核。此外，一些药物，如糖皮质激素、多巴胺等也可抑制TSH，是甲状腺功能低下发生的可能机制。
2．外周甲状腺激素代谢障碍：
在正常人群中，20%的T3由甲状腺分泌，80%的T3由T4在外周组织中经脱碘作用而生成。在各种危重疾病中，处于应激状态的机体组织分泌大量的儿茶酚胺、糖皮质激素、皮质醇等，使1型脱碘酶（type 1 deiodinase，D1）和D2的活性受抑或含量下降，从而导致外周组织中T4转化为T3减少，致使血清T3浓度下降。T4的内环脱碘酶被激活，T4转换为血清反T3增加，同时D1、D2活性受抑制或含量下降使血清反T3代谢分解亦减少，故而血清反T3浓度升高。虽然T4转变为T3受到抑制，但其余途径的代偿可使T4浓度保持正常或稍下降。
3．甲状腺激素结合蛋白的改变：
T3和T4释放入血后，以两种形式在血液中运输，即与血液中蛋白质结合和呈游离状态，两者之间可互相转变，保持动态平衡，以满足机体需要。有研究认为，潜在的甲状腺激素结合功能紊乱，可能在甲状腺功能低下的发病机制中起到了一定的作用。
4．细胞因子的作用：
相关研究表明，炎症细胞因子可在下丘脑、垂体或其他组织水平影响TSH，TRH、T3和甲状腺结合球蛋白的合成，同时降低D1活性和细胞核T3受体的结合能力，从而使甲状腺功能发生与NTIS相似的变化。如IL-1通过氧化应激降低D1、D2活性，导致T3生产减少及血清反T3清除降低；另外，IL-6还可通过JAK/STAT通路诱导D3活性，使甲状腺激素灭活。但这种甲状腺功能的改变是属于细胞因子引起的全身反应，抑或是由细胞因子直接引起，尚难以确定。
5．微量元素硒缺乏：
人体有两种主要含硒的酶，即D1和谷肌甘肤过氧化酶（glutathione peroxidase，GPx）。硒缺乏能够降低甲状腺中的GPx活性，因而损伤了甲状腺细胞抵抗自由基氧化损伤的防御能力，而在碘被活化成T4过程中又需要自由基介导；此外，硒缺乏降低了甲状腺中的D1活性，从而减少了T4的代谢活化进而降低了T3产量。脓毒症患者常有血浆硒的水平低下，会影响含硒蛋白的表达，可能是低T3状态的一种发生机制。
二、甲状腺功能低下的临床表现
在腹腔感染患者中，低T3综合征较常见。低T3综合征的特点是血清T3水平降低，而甲状腺本身功能正常。在甲状腺激素中，血清T3主要参与机体的分解代谢，所以血清T3水平的降低，对于保护机体减少消耗是非常重要的。动态检测表明，血清T3、T4水平可随原发病的恶化而更趋向低下，随其缓解而回升。在慢性心力衰竭患者，游离T3下降常是病情严重的标志之一。除了血清T3下降外，危重患者会发生血清T4低下，称为低T4综合征。
这种情况的发生与疾病严重程度和疾病种类有关，严重感染、心脏疾病、恶性肿瘤、烧伤、严重创伤、脓毒血症和休克均会发生低T4综合征，其发生有的需要数日至数周，如严重创伤、脓毒血症、感染休克的患者，最快的在数小时内发生。在重症监护病房的患者，低T4的程度反映了患者的预后，T4低下程度和疾病的预后有关，和病死率成反比。对这种患者给予口服外源性T4治疗，不仅不能纠正临床症状，还往往对疾病的预后不利。
三、甲状腺功能低下的诊断
临床上要注意鉴别NTIS和存在甲状腺疾病的患者，正确的处理取决于准确的诊断。诊断的困难在于确定患者是有甲状腺功能减退症（甲减）还是属NTIS。判断原发性甲减最敏感的指标是TSH，通常是明显增高；相反，NTIS则是TSH被抑制，当TSH正常或轻度增高则要根据病情判断。甲减患者如同时有急性和慢性疾病时也可出现低或正常低限的血清反T3。比较困难的是NTIS与中枢性甲减的鉴别诊断，检测血清皮质醇水平有助于明确诊断，NTIS患者为增高，而中枢性甲减的患者为降低或处于正常低限。
对于高T3、T4或高T4综合征的诊断要除外甲状腺功能亢进症（甲亢），尤其是T4型甲亢。对于低T3综合征或低T3、T4综合征要除外甲减，尤其是继发性或第三性甲减（又称下丘脑性甲减），必要时行TRH兴奋试验，TSH延迟增高为下丘脑性甲减，TSH在增高的基值上进一步增高为原发性甲减，而NTIS时往往是TSH被抑制不增高，可作鉴别。垂体性甲减患者行TRH兴奋试验时，TSH也不增高，但其可有其它垂体功能不足的表现以作鉴别。
原发性甲减患者还存在其他试验异常，如胆固醇、乳酸脱氢酶、肌酸激酶等升高。诊断时，还应尽量搜寻能够表明先期存在甲状腺疾病的体征，如甲状腺肿、甲状腺手术瘢痕、浸润性突眼或胫前黏液性水肿；而甲减时的心率过缓或甲亢时的心率过速和手、足细频震颤都可以提供重要的线索，特别是无其他病因可以解释这些征象时。一个疑诊为NTIS的患者，如果TSH浓度高于20 mU/L，则要侧重考虑诊断原发性甲减。
四、治疗的争议
在低T3综合征的治疗方面不同的学者有不同的观点。通常认为，低T3综合征的治疗只需要针对原发疾病进行治疗，不需要进行甲状腺激素替代治疗。原因是给予外源性甲状腺激素治疗，虽可以提高血清甲状腺激素水平到正常范围，但是并不能改善患者的预后，相反会提高机体代谢率，加重机体负氮平衡，增加蛋白质消耗和心脏负荷，反而会使原发疾病恶化。但近年来，许多学者提出不同观点，Dulchavsky和Bailey发现，肺泡Ⅱ型上皮细胞中存在T3受体，并证明在感染性休克所致大鼠低T3综合征模型中，补充外源性T3可以促进Ⅱ型上皮细胞表面活性物质的合成，显著地提高肺的顺应性。
Bennett-Guerrero等发现，大鼠低T3综合征模型的心脏收缩及舒张功能下降，并证实这种现象的发生与肌浆内质网三磷腺苷及肌球蛋白重链信使核糖核酸的下调有关，给予其外源性T3可以恢复上述两物质的活性，并能防止低T3综合征状态下心脏功能的减弱。冠状动脉旁路手术患者往往存在低T3综合征，当给予外源性T3时可以使其心输出量增加，循环血管阻力下降，正性肌力药需要量减少。近年有学者认为，在常规心力衰竭的治疗基础上，给予短疗程小剂量的甲状腺激素，有利于纠正顽固性心力衰竭，缩短疗程。
Hamilton等曾对进行性充血性心力衰竭患者给予T3短期静脉注射，总量115~217 μg/kg，发现患者无缺血和心律失常，无心率增快和基础代谢率增加，但心输出量明显增加，外周血管阻力显著下降，故其认为，对低T3水平的高危心力衰竭患者，短期静脉内注射小剂量T3或小剂量口服T3替代治疗，是非常有利的。
2011年一篇系统综述结果显示，脓毒症和脓毒症休克患者中低T3综合征十分常见，且与预后不良有关。而肠外瘘患者合并低T3综合征时，ICU住院天数、机械通气率和病死率均明显高于甲状腺功能正常的患者。低T3综合征与疾病的严重程度相关，可预测患者的预后。在低T3综合征表现为一种疾病介导的甲状腺功能减退观点指导下，我们建议使用左甲状腺素（L-T4）或碘塞罗宁（L-T3）治疗，以期改善危重患者的预后。
其他针对低T3综合征的治疗还包括外源型生长激素释放肽（growth hormone-releasing peptide，GHRP）、TRH、促性腺激素释放激素（Gonadotropin-releasing hormone，GnRH）、胰岛素、肾上腺皮质激素和瘦素（leptin）等。IL-6诱导的氧化应激可以降低D1和D2的催化活性。有文献表明，硒蛋白能改善关键的胞内抗氧化功能，但不能证明补充硒对合并低T3综合征的患者有益处。另外，提供具有细菌毒性的碘原子，可刺激D3活性而增加下调脱碘，这可能有助于抵抗细菌感染。还有一些研究表明，对潜在疾病的治疗可以帮助解决NTIS。另有回顾性研究指出，肠内营养支持治疗的应用对合并NTIS肠外瘘患者会有帮助。我们期待着更多的证据和更进一步的研究。
参考文献【略】
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