胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP-NENs）起源于胃肠道及胰腺的肽能神经元和神经内分泌细胞，是一种少见的恶性肿瘤，表达或不表达神经内分泌标志物和产生多肽激素，临床表现常呈多样性，过去曾被称作类癌。近年来流行病学数据显示，GEP-NENs的发病率明显上升，据统计GEP-NENs发病率约为每年每10万人中有3例发病，这与疾病检查手段不断丰富和对疾病认识不断更新有关。GEP-NENs中以胰腺发病率最高，其次为阑尾、直肠、小肠、胃、食管和胆囊。
临床表现及分类
2017年WHO根据病变有丝分裂计数、Ki-67标记指数以及是否存在坏死，将GEP-NENs分为G1、G2及G3。同时，通过TNM分期对肿瘤累及范围和对周围血管的侵袭性进行补充。
依据GEP-NENs是否具有内分泌相关症状，将其分为功能性和非功能性GEP-NENs。非功能性GEP-NENs约占82%～85%，临床上并不表现出特定的症状，初诊原因通常是肿瘤压迫、转移或侵犯邻近组织脏器而出现临床症状；功能性GEP-NENs约占15%～18%，最常见的为胰岛素瘤及胃泌素瘤，通常分别以低血糖、消化性溃疡、腹泻等临床症状就诊，因而初诊时病灶较小。嗜铬粒蛋白A（chromograninA，CgA）在正常神经内分泌细胞和GEP-NENs的神经内分泌细胞分泌颗粒中表达，在诊断GEP-NENs中具有较高的敏感度（约为94%）。由于约80%的GEP-NENs为非功能性，这使得GEP-NENs的诊断更加困难，因此，术前诊断、分级、分类非常重要。GEP-NENs的转移和侵袭能力取决于其病理亚型和特征，如分化程度、ki67指数、有丝分裂率及是否存在坏死。
影像学检查概述及进展
GEP-NENs具有较高的异质性，使其临床表现及预后差异较大。影像学检查能够整体观察肿瘤解剖、邻近侵犯范围及远处转移情况，对GEP-NENs的诊治及预后评估具有重要作用，因此，熟悉GEP-NENs的影像学研究进展能够为GEP-NENs的诊疗及预后评估提供重要依据。目前GEP-NENs的主要影像学检查方法包括MSCT、MRI、生长抑素受体显像（somatostatin-receptor scintigraphy,SSRS）、正电子发射型计算机断层显像-CT（positron emissiontomography-CT，PET-CT）和超声检查（ultrasound,US）。
1.MSCT
由于MSCT扫描速度快，组织对比度良好，是GEP-NENs首选的检查方法，可明确病灶的位置、范围及对周围组织和脏器的侵犯及远处转移情况，对肿瘤分期和确定诊疗计划具有重要作用。GEP-NENs及其转移灶通常表现为富血供，静脉团注对比剂后，肿瘤通常于动脉晚期呈明显强化，但也有部分病灶呈低血供转移，在静脉期显示清晰。一般来说，通过增强CT检查大多数十二指肠-胰腺病变可被检出，然而小的胰岛素瘤和十二指肠胃泌素瘤常难以在CT上被发现。最近有研究证实，动脉期强化程度与肿瘤的分级呈负相关，在低分化的肿瘤中强化程度较低。
近来相关研究提示胃肠道神经内分泌肿瘤的CT表现为肿瘤体积较大(>4.0cm)、透壁生长浸润、肿瘤同时累及腔内和腔外、囊性改变或坏死、溃疡、肠系膜脂肪浸润、淋巴结增大等征象时，提示病变恶性程度更高。另有学者研究了CT表现与胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neuroendocrineneoplasms,pNENs）的肿瘤特征与遗传信息之间的关系，结果提示以下CT特征与端粒选择性延长（alternative lengthening of telomeres,ALT）的表型显著相关：肿瘤分叶状或不规则、肿瘤坏死、血管浸润、胰管扩张、肝转移；而胰管扩张、肝转移、肿瘤直径≥3cm是ALT表型的强预测因子。ALT阳性pNENs患者的5年无病生存和10年疾病特异性生存期较ALT阴性者更短。上述结果表明CT征象可提示GEP-NENs的恶性程度与预测预后，但CT对于淋巴结转移检测的敏感度较低，仅为60%～70%，这有待于其他检查方式的补充。CT对于检测原发性小肠肿瘤也很有挑战性：CT能有效地检测到淋巴结和远处转移，但有研究显示在多达30%的病例中，CT无法发现原发病灶。但由于肿瘤常伴有明显的周围组织纤维化(纤溶性反应)，在CT检查中发现局部纤维化和肠系膜回缩征象，可能是原发肿瘤定位的间接标志或有力提示。如果小肠原发肿瘤未被发现，最终可考虑使用胶囊内镜进行补充检查，但此方法尚未进行常规应用，因为功能成像在大多数情况下都能有效地检测原发肿瘤。如果使用胶囊内窥镜，必须仔细考虑小肠梗阻的潜在手术风险。
双能CT（dual-energy computed tomography,DECT)作为第一代双源CT于2006年推出，可以通过使用两种不同的X射线能谱来提高组织的检出。DECT不仅可提供组织器官的解剖结构信息，还可获得虚拟平扫、单能量、碘基物质图及线性或非线性融合图像，为疾病的诊断提供新的方向。单能量成像可以获得更好的图像质量、信噪比及对比噪声比，碘基物质图通过定量碘浓度可准确地反映病变组织对碘对比剂的摄取，提供病变血供情况信息。能谱曲线通过曲线斜率来定量评估人体内不同化学成分的组织。此外，还可利用有效原子序数进行物质检测及鉴别。相关研究对双能CT在胰腺病变的检出进行了分析，在55keV时胰腺病变平均信噪比明显高于常规图像（P=0.0002)，在进行临床诊断时能提供更好的客观图像质量。有学者研究了NENs肝转移与非肝硬化HCC的DECT表现，提示碘的摄取差异在两者鉴别诊断中具有一定价值，可为临床诊断提供参考。以上研究表明，DECT的应用可以提高病灶检出率，同时降低X线辐射，同时也为DECT在GEP-NENs的研究带来启示，相信DECT能在未来诊疗工作中提供更多信息
2.MRI
典型的GEP-NENs通常表现为T1WI低信号，T2WI高信号，其增强方式与增强CT相仿。MRI以前主要作为CT的补充检查，MRI可检出CT难以发现的病变或发现更多转移病灶。尽管相关指南中推荐通过三期增强CT扫描来评估肝转移病灶，有研究表明，MRI对检出较小的肝转移病灶更加敏感，在一项64例患者的研究中发现，MRI检测到的肝转移灶的数量显著高于CT (P=0.02)和生长抑素受体显像(P<0.0001)，钆塞酸增强MRI可优化亚厘米级肝转移的检测，同时，联合扩散加权成像（diffusion-weighted imaging,DWI）对病灶进行检测，其检出率高于单独使用MRI序列。
近年来有研究总结了MRI特征与pNENs侵袭性的关系，病变＞2cm、T2WI呈等或低信号、胰管扩张及DWI扩散受限提示pNENs具有高侵袭性。对部分胰腺病变，有时可附加磁共振胰胆管成像（Magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）检查，可更好地评估区域解剖、肿瘤与胰管、主胆管的关系，有助于手术方式的选择。肝胆特异性MRI对比剂的应用可以提高肝脏转移瘤的检出率。一项针对101个NENs肝转移病灶的研究表明，肝胆特异期可以提供更好的病变/肝实质信噪比，更好地显示病灶，肝胆特异期对肝转移瘤病灶的诊断敏感度达99%，高于CT和PET检查。
近年来DWI在肿瘤检测中的应用受到广泛关注。Assignies等研究表明，DWI诊断NENs肝转移病灶较T2WI及动态钆增强成像更敏感（敏感度可达71.0%～71.6%，特异度可达88.9%~100%）。另外有学者在一项回顾性研究中发现与核素成像相比，全身DWI-MRI对NENs分期有更高的准确度（分别为0.91和0.86）。将DWI加入常规MRI及全身MRI检查中，均发现其可以显示更多的转移灶，并导致超过15%的患者治疗策略的改变。相关研究表明，ADC值与肿瘤病理分级之间存在相关性，恶性程度低的病灶其ADC值高于恶性程度高的病灶（平均ADC值分别为1.48×10-3mm2/s 和1.04×10-3mm2/s）。另有学者证实了这一观点，并提出以ADC值0.95×10-3mm2/s为临界值，鉴别诊断胰腺神经内分泌癌（NEC）与胰腺神经内分泌瘤（G1/G2）的敏感度为72.3%，特异度为91.6%。
尽管现在最常用的诊断与随访方式仍是三期增强CT检查，但MRI因其较高的组织分辨能力在诊断肝转移灶方面具有独特优势，同时对病变术前分级诊断亦有一定作用。相信随着MRI技术的不断发展，未来在GEP-NENs上的应用将会越来越广泛。
3.超声检查
因肠气干扰，超声主要用于检查较固定的实质脏器，如胰腺、肝脏，且超声检查具有一定的检查者依赖性，对超声医生的临床能力有很高要求。在6项包括153例患者的腹部超声研究中，超声对pNENs病灶的检出率仅为39%（17%～79%）。超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是一种新型的超声检查方式，其使用的超声对比剂可以提高病变与脏器背景的对比度，从而提高病灶的检出率及诊断符合率、敏感度及特异度。CEUS还可明确病灶实性区域，提高病灶穿刺活检的有效率。相关研究对48例疑伴有肝转移的NENs患者行CEUS检查，其对病灶的诊断敏感度大大提高（达82%）。
经内镜超声（endoscopic ultrasongraphy,EUS）是诊断pNENs最敏感的方法，且EUS 结合了腔镜和超声，可鉴别病变是否为胃肠道壁内病变或壁外压迫性病变，此外EUS还可判断肿瘤与胰导管及邻近血管的关系，可用于评估手术的可行性及确定手术方式。同时EUS可行黏膜病变内镜下活检，对于GEP-NENs 术前分期有重大意义。在针对149例pNENs患者的3项研究中，EUS检出pNENs的敏感度为86%（82%～93%），特异度为92%（86%~95%）。通常情况下，当怀疑患者为胃泌素瘤或胰岛素瘤而其他检查未能发现肿瘤时，应当采用EUS仔细观察胰腺和十二指肠。Pais等对比了EUS、常规超声、CT对pNENs的术前识别效果，结果显示经验丰富的超声医师操作EUS对肿瘤的定位敏感性最高，因此，尽管EUS相对CT、US来说为侵袭性检查，仍建议GEP-NENs患者（包括已行其他方式检查出病灶的患者）行EUS检查。近年来有学者将超声弹性技术应用于EUS检查中，其对病灶恶性程度的判断有一定帮助。术中超声（intraoperative ultrasound，IOUS）是一种敏感的检测GEP-NENs的方法，仅考虑胰岛素瘤时IOUS的平均检出率为92%，高于EUS（86％）；但因IOUS检查时间过长，且术中检查损伤性较大，目前应用尚不多。
US具有检查者依赖性，因而优化检查技术至关重要。通过CEUS检查，可清晰显示常规超声上未显示或显示模糊的病灶，并提高穿刺活检的有效率。当临床考虑需进行经皮肝转移瘤射频消融术时，推荐术前进行CEUS检查。然而，CEUS不能评估整个肝脏情况，故需其他检查方式如CT或MRI进行补充。EUS及IOUS为侵入性检查方法，应视患者情况决定是否采用。
4.核素成像
近年来核素成像发展迅速，本文主要介绍生长抑素受体类似物显像（somatostatin-receptor scintigraphy,SSRS）、18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT、18F-二羟苯丙氨酸（dihydroxyphenylalanine，DOPA）PET/CT及5-羟色胺酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）PET/CT。生长抑素受体显像:生长抑素受体(somatostatin-receptor,SSTR)广泛分布于人体神经内分泌组织和其他一些脏器中，包括肾上腺、胰腺和前列腺等。生长抑素受体在很多肿瘤中都有表达，在NENs表达的类型为原始类型，这也成为了其分子成像的基础。SSRS就是将放射性核素标记的生长抑素类似物引入体内，与肿瘤的SSTR特异结合而使肿瘤成像，SSRS被认为是GEP-NENs诊断和分期的金标准。
目前，临床常用的SSTR靶向药物包括Gallium-68 DOTA-Tyr3-octreotatate (68Ga-DOTATATE)、Gallium-68 DOTA NaI3-octreotide (68Ga-DOTANOC) 和gallium-68 DOTA-TyI3-octreotide (68Ga-DOTATOC)，统称为68Ga-DOTA相关肽，这些放射药物在SSTR阳性表达肿瘤的成像中检出率差异微小，它们的差异仅在于对受体亚型的亲和力不同。
68Ga-DOTA相关肽PET/CT在检测GEP-NENs中具有相当高的敏感度和特异度，Geijer等发现，68Ga-DOTATATE检测GEP-NENs的敏感度和特异度分别为0.93 (95% CI：0.91～0.94)和0.96 (95% CI：0.95～0.98)，其ROC曲线下面积为0.976。尤其在对原发灶不明患者的诊断中，68Ga-DATA相关肽PET/CT更具优势。相关研究对38例不明原发灶的NENs患者进行68Ga-DOTATATE PET/CT检查，与增强CT相比，Ga-DOTA-TATE PET/CT对原发性肿瘤检测的敏感度提高了50%，准确度提高了30%。因此，推荐68Ga-DATA相关肽PET/CT用于所有原发灶未知NENs患者的诊断。有研究表明，在疾病治疗前进行68Ga DOTATATE PET/CT检查具有很高的价值，可以改变约75%NENs患者的治疗方案。
PET/MRI在临床诊断中具有一定优势，可以提供更多病变信息。一项纳入28例高分化神经内分泌肿瘤(G1、G2)患者的研究中，评估了PET/MRI与PET/CT对远处转移的诊断效果，提示PET/MRI可以检测出更多的肝转移病灶，具有较高的敏感度。
SSTR PET/CT的缺陷在于对胰头和胰腺勾突生理性摄取的误诊，或将副脾、胰腺内异位脾或脾脏病变误认为是NENs转移，以及将炎症性疾病(如炎性淋巴结或骨关节炎)的轻至中度摄取误认为转移瘤；结合PET/CT或PET/MRI有助于提供更多解剖信息。
18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT：18F-FDG PET/CT 是一种可以显示组织葡萄糖代谢活性的分子成像技术。葡萄糖代谢增高提示肿瘤侵袭和转移倾向，可以反映肿瘤恶性程度，因此，18F-FDG PET/CT被认为是G3和一些增殖率高、进展较快的低级别NETs的首选示踪剂。由于放射性物质摄取程度随肿瘤分化程度而变化，约70%低级别GEP-NENs表达SSTR，在68Ga-DOTATATE PET/CT扫描中呈阳性，但18F FDG PET/CT摄取较低，而高级别GEP-NENs则与之相反，联合使用18F-FDG PET/CT和68Ga-DOTATATE PET/CT成像，对于明确GEP-NENs的诊断和分期具有重要的临床意义。18F-二羟苯丙氨酸（dihydroxyphenylalanine，DOPA）PET/CT及5-羟色胺酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）PET/CT：神经内分泌细胞具有胺前体摄取和脱羧作用，DOPA为胺前体，放射性标记的DOPA被摄取并储存于神经内分泌细胞中使其显像。18F-DOPA PET/CT对高级别GEP-NENs的诊断敏感度较低(为25%)，对低级别回肠NENs的诊断敏感度更高（为50%）。
5-HTP是5-羟色胺的前体，5-羟色胺为NENs分泌的肿瘤标志物， 因此5-HTP可用于GEP-NENs的检测。相关研究显示5-HTP PET/CT诊断胰岛细胞瘤的敏感度为100%，表明其在胰岛素瘤的诊断中具有较高的应用价值。
影像学与NENs的疗效评估与预后预测
最常用于GEP-NENs疗效评估的检查方式为增强CT。一项采用CT评估长效奥曲肽治疗晚期GEP-NENs患者疗效的研究结果表明，肿瘤长径缩小10%是对长效奥曲肽治疗反应的最佳早期预后预测指标。另外，随着影像学技术的发展，越来越多的学者试图通过评估肿瘤大小以外的其他参数，以便更早更精确地评估昂贵治疗方法的疗效，如在使用肿瘤血管生成抑制剂舒尼替尼(sunitinib malate)治疗中晚期GEP-NENs时，肿瘤密度较径线会有更为显著的变化，结合了肿瘤大小和密度变化的Choi标准显示出优于RECIST的评估效能，此外，还有研究提示ADC值可作为评估NENs肝转移放疗疗效的影像学指标。
对于超声在疗效评估中的作用，有研究针对CEUS在pNENs治疗后随访中的作用进行分析，结果表明在使用生长抑素受体抑制剂治疗后，CEUS从基线的高血管性均匀增强向低血管性/高血管性不均匀增强转变，并且与CT影像表现存在显著的相关性。
几组研究均表明，治疗前68Ga-dota肽的PET/CT摄取可以预测放射性核素疗法(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)的疗效。Ezziddin等对21例使用177Lu-DOTATATE治疗患者的61个病灶进行了评估，提示68Ga-DOTATOC最大标准化摄取值(maximal standard uptake value,SUVmax)或平均标准化摄取值(mean standard uptake value,SUVmean)与第一个治疗周期肿瘤吸收剂量之间存在显著相关性。Kratochwil等的研究结果提示在PRRT (90Y-DOTATOC或177Lu-DOTATATE)治疗前，68Ga-dota肽在PET/CT上SUVmax高于16.4是预测NENs肝转移瘤稳定或缩小的敏感指标，治疗前进行68Ga-dota肽的PET/CT检测，对NENs的疗效预测具有一定作用。 增强CT 和MRI是目前最广泛用于GEP-NENs的检查手段，在肿瘤诊断、分期及预测病理分级、评估疗效中具有重要价值。MRI在检测GEP-NENs肝、骨、脑及淋巴结转移中具有更高的敏感性及特异性，而对于肺转移则需参考CT或功能成像。全身MRI检查可以更为全面、敏感地发现GEP-NENs转移病灶，但其检查时间较长，需要参考患者具体情况决定是否使用。US（包括CEUS）能够较好地显示实质性脏器，推荐在行细针穿刺活检前采用CEUS检查以提高肿瘤的活检成功率与准确率，EUS及IOUS在检测胰岛细胞瘤时有较高的敏感度。各种核素成像方式近年来发展迅速，尤其表现在对生长抑素受体显像的研究上，临床实践证明联合应用18F-FDG、68Ga-DOTATATE PET/CT双扫描具有重要的临床意义，可以避免转移灶的漏诊，同时评估病变恶性程度。综上所述，不同的影像学检查方法具有各自优势，合理地选择不同的检查方式能够为GEP-NENs患者提供更有价值的诊疗评估及预后预测信息。
文章来源：王杨迪, 宋晨宇, 石思雅，等.胃肠胰神经内分泌肿瘤的影像学研究进展[J].放射学实践,2020,35(9):1190-1195.
DOI：10.13609/j.cnki.1000-0313.2020.09.023
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