来源：磁共振成像传媒
张蕾, 谷建岭, 陈紫琪, 王淞, 龚启勇. 知觉压力的神经机制：来自精神磁共振成像的证据. 磁共振成像, 2020, 11(1): 66-70.
Selye[1]将压力(stress)引入到心理学研究领域，用来表示个体对客观刺激的反应，这一过程主要涉及三方面：引发压力的一切刺激事件，即压力源；个体对刺激事件的主观知觉评价；个体对压力的行为反应和处理。近二三十年来，作为个体对压力反应过程的第二方面——知觉压力(perceived stress)受到越来越多研究者的重视。Cohen等[2]将知觉压力定义为个体将刺激事件知觉为有压力的程度，将刺激事件知觉为压倒性的、势不可挡的、无法控制的感受是其核心特点。自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴的激活是压力反应的标志，机体为了应对来自环境的威胁和挑战需要正常的压力激素，而激素的不断增加和神经系统自主功能的抑制不足或过度活动对机体的身心健康都是有害的，这与知觉压力的升高关系密切[3-4]。以往研究发现，一些精神疾病的发生、发展和知觉压力的长期升高具有密切关系，比如抑郁，焦虑，双相情感障碍，创伤后应激障碍等[5-7]。人们罹患生理疾病的风险增加也与较高的知觉压力有关，比如冠心病，心血管疾病，以及高血压等[8-10]。因此，较高的知觉压力会给人们的身心健康带来消极影响。
研究表明，即使面临着相同的客观压力事件，人们的知觉压力水平也会存在着极大的差异[6，11]，这种差异可能与个体的大脑结构和功能的差异有关。因此，探讨知觉压力的神经机制具有重要意义。首先，考虑到知觉压力在身心健康中的重要作用，揭示知觉压力的神经机制有助于解释其如何给身心疾病带来风险[12-13]。其次，研究知觉压力的神经机制有利于为未来进行压力干预训练提供生物学的支持，比如认知训练、压力调节等。最后，探讨知觉压力的神经机制，有助于我们更深入地理解知觉压力的本质和内涵，同时为知觉压力的研究开拓一个新的局面。近年来，随着精神影像学的蓬勃发展，脑成像技术为大脑的研究开辟了新的道路，其中磁共振成像技术具有无创性、高分辨率等优点而被广泛应用于探讨精神与行为的神经机制。结构磁共振成像技术和功能磁共振成像技术在知觉压力的神经机制研究中已经有所应用。基于此，笔者着重对现有知觉压力的磁共振成像研究进行梳理，探讨知觉压力的神经生物学特征，为知觉压力的生理基础以及干预提供客观依据。通过大量的文献调研，我们发现知觉压力的神经机制主要与前额叶皮质(prefrontal cortex)和边缘系统(limbic system)部分脑区的功能和结构有关。
前额叶皮质位于额叶前部，广泛参与高级认知功能，它与知觉压力的关系主要体现在对压力应对过程的高级认知调控上。具体表现为，在和压力有关的情境下，前额叶皮质对HPA进行自上而下的神经认知管理，因此在下调HPA压力反应上发挥着重要作用[14]。来自实证研究的证据表明，知觉压力与前额叶皮质的结构和功能有关。
结构磁共振成像研究发现，知觉压力不仅与整个前额叶皮质的结构改变有关，而且还与一些局部脑区的结构改变有关，比如眶额叶皮质、背外侧前额叶皮质、前扣带皮质和内侧前额叶皮质。首先，一项基于健康老年女性群体的研究发现，知觉压力和前额叶皮质的总体积呈负相关关系[15]。另一项关于艾滋病病毒感染的女性患者的研究发现，在排除了艾滋病病毒的影响之后，较高的知觉压力和较少的前额叶皮质的灰质总体积有关[16]。其次，一项前瞻性的研究发现，绝经后健康女性知觉压力的长期升高能够预测右侧眶额叶皮质灰质体积的减少，这一结果控制了年龄、亚临床抑郁症状、灰质体积的总量和一些影响脑血管的危险因素(如物质使用、血压等)的影响[17]。另外，一项对具有严重应激反应和适应障碍被试的职业压力的研究发现，在排除了创伤、抑郁症、慢性疼痛和药物治疗等因素后，知觉压力较高的被试表现出背外侧前额叶皮质和前扣带皮质的灰质体积显著减少[18]。类似地，另一项研究发现具有较高知觉压力的职业人群的内侧前额叶皮质明显变薄[19]。再次，一项关于双生子的研究表明，在排除了遗传背景以及环境经历的影响之后，背外侧前额叶皮质的皮质厚度和知觉压力呈正相关关系[20]。总之，知觉压力和整个前额叶皮质及其局部脑区，包括眶额叶皮质、背外侧前额叶皮质、前扣带皮质和内侧前额叶皮质的结构变化有关。
功能磁共振成像研究发现知觉压力和前额叶皮质的脑区活动以及功能连接有关，这些脑区包括内侧前额叶皮质、背外侧前额叶皮质和和腹侧前额叶皮质。首先，在探讨奖赏处理的大脑活动时，研究者发现当被试收到有关金钱的回报和损失的反馈时，较高的知觉压力和较少的内侧前额叶皮质活动有关，表明内侧前额叶皮质是与知觉压力相关的奖赏处理变化的关键区域[12]。另一项研究表明，在男性进行健康食物选择的任务时，较高的知觉压力与腹内侧前额叶皮质和背外侧前额叶皮质之间的功能连接减少有关，并且知觉压力水平的增加会影响被试的自我控制能力，这和背外侧前额叶皮质的调节能力降低有关[21]。其次，一项灌注研究表明在进行心算任务时，知觉压力越高的被试在右腹侧前额叶皮质的脑血流量越大[22]。
如上所述，结构磁共振成像的研究一致表明知觉压力和前额叶皮质及其局部脑区(包括眶额叶皮质、背外侧前额叶皮质和前扣带皮质)的灰质体积呈负相关。关于背外侧前额叶皮质和内侧前额叶皮质的皮质厚度和知觉压力的关系还需要更多的研究来进行探讨。此外，功能磁共振成像的研究可能因其方法、被试选择、实验任务等的差异而未产生趋同的结果，但也发现知觉压力与内侧前额叶皮质、背外侧前额叶皮质和腹侧前额叶皮质的功能活动和功能连接有关。因此，内侧前额叶皮质和背外侧前额叶皮质的结构变化和功能活动与知觉压力关系密切。
内侧前额叶皮质是整合认知-情感信息和调节HPA反应的重要神经基础，比如在内侧前额叶皮质中植入糖皮质激素会降低HPA对压力的反应[23]。内侧前额叶皮质还涉及自我评估等重要自我认知功能[24]，而个体自身的认知评估决定了其对压力源的回应[11]，从而表明知觉压力可能与内侧前额叶皮质的情绪管理和认知评估等功能有关。背外侧前额叶皮质尤其易于受到压力反应的影响，它与知觉压力的关系主要表现在压力的认知调控和情绪管理上，压力水平的持续升高会使背外侧前额叶皮质自上而下的认知调控以及抑制功能严重降低[25]。因此，知觉压力的升高可能与背外侧前额叶皮质的结构变异和活动变化所带来的认知调节功能以及压力抑制功能失调有关。总之，知觉压力与内侧前额叶皮质的情绪管理和认知评估以及背外侧前额叶的认知调节和压力抑制功能密切相关。
边缘系统是围绕着大脑半球和脑干之间边界的一系列皮质结构，主要包括扣带回、海马、杏仁核和下丘脑等[26]。其中，两个主要的边缘系统结构——海马和杏仁核，在调节压力反应中扮演着重要角色，具体表现在杏仁核与增强压力反应有关，而海马则表现出抑制压力反应[4，27]。以往研究表明，海马的结构和知觉压力具有稳定的负相关关系，而杏仁核的结构变化和功能活动也与知觉压力密切相关。
海马位于人脑颞叶的内侧，是边缘系统的主要组成部分。海马在调节压力反应上发挥着重要作用，具有及时终止HPA压力反应的功能，它的损伤或萎缩会损害其对压力反应的抑制功能，因此它和压力反应延长和知觉压力升高有关[27]。
越来越多的结构磁共振成像研究表明海马的体积变化和知觉压力密切相关。一方面，横向研究表明高水平的知觉压力和海马体积减少有关。首先，一项老龄化的研究发现在控制了颅内总容积、年龄、性别和种族的影响后，知觉压力不仅和海马的总体积呈负相关关系，而且还与它的一些子区的体积也呈负相关关系(包括CA2/CA3和CA4/齿状回)[28]。其次，一项对青少年知觉压力的研究也发现了海马区域的异常，表现为在控制了年龄、性别、父母教育、家庭收入、基因以及整个大脑容量等因素的影响后，高水平的知觉压力和双侧海马体积的减少有关[29]。最后，对临床样本的研究也发现知觉压力和海马体积有关，表现为与健康控制组相比，患有神经性厌食症女性的海马体积和知觉压力水平呈负相关关系[30]。
另一方面，纵向研究也表明知觉压力和海马体积具有负向关联。首先，一项对绝经后健康女性的前瞻性追踪研究发现，在排除了年龄、健康和灰质总体积的影响后，知觉压力的长期升高预示着右侧海马体积的减少[17]。另一项追踪研究发现，知觉压力和海马的体积在首次研究中呈负相关关系；在随访中，被试的知觉压力和海马体积的组间差异保持不变，即长期稳定的高水平知觉压力和较小的海马体积持续相关[31]。最后，一项结合基因类型的研究发现，随着时间的推移(两年随访)，具有长等位基因的纯合子(L/L)被试的知觉压力增加和左侧海马体积的减少有关，这表明知觉压力和海马体积的负相关关系可能受到遗传因素的调节[32]。
如上所述，结构磁共振成像的研究一致表明知觉压力和海马体积具有负相关关系。另外，功能磁共振成像的研究也表明知觉压力和海马的活动有关。具体来说，一项针对健康被试在蒙特利尔心理压力任务下的认知调节机制的研究发现，在压力调节后，女性被试的知觉压力高于男性，并且她们知觉压力的增大与右侧海马激活呈正相关关系，表明女性可能需要更多的努力来进行压力的认知调节，从而引发了比男性更高的知觉压力水平[33]。海马含有肾上腺类固醇以及一些主要压力激素的受体，当它们与持续增加的压力相结合时会对海马的功能产生有害的影响。比如削弱人们在压力情形下处理信息和决定如何应对新挑战的能力以及海马对HPA的调节作用(尤其是压力反应的终止功能)，从而使HPA的活性升高，进一步加剧肾上腺类固醇激素在压力反应中的长期影响[4]。因此，海马体积的减少可能使其对HPA的调节受损， 这与高水平的知觉压力又密不可分。关于知觉压力和海马结构的因果关系，有研究认为较小的海马体积可能是知觉压力过高预先存在的脆弱性基础[31，34]；也有研究发现高水平的知觉压力引起了海马体积的减少[17，35]。其次，海马在大脑形态学上已经存在的个体差异有可能在一定程度上增加了对压力的脆弱性，并降低了压力应对的心理弹性[36]。但是，关于知觉压力和海马的因果关系还需要更多的研究进行验证。此外，大脑结构和功能标志物能够准确地检测临床前的神经变化，其中大脑结构的研究因其变化性较低，数据分析较简单而成为临床环境中更有用的疾病检测工具[37]。因此，知觉压力水平和海马结构的负相关关系具有重要的临床意义。
杏仁核因其呈杏仁状而得名，附着在海马的末端，被广泛证明是人类情绪和压力处理的重要大脑中枢[38]。它还和压力处理相关的皮质区域紧密联系——主要是前额叶皮质区域，包括前扣带回皮质、内侧前额叶皮质和眶额叶皮质，并与这些脑区协同处理由知觉压力引起的行为变化和外周生理反应[3]。
一方面，结构磁共振成像研究发现知觉压力和杏仁核的结构改变有关。例如，一项针对具有严重应激反应和适应障碍的职业人群的研究发现，在排除了精神病史、人格障碍、双相抑郁、物质滥用、慢性疲劳、慢性疼痛和神经或内分泌疾病史等因素的影响后，知觉压力和双侧杏仁核的灰质体积具有正相关关系[19]。另一项研究发现健康被试知觉压力的变化和杏仁核灰质密度的变化有显著相关性，即被试知觉压力降低得越多，右侧杏仁核灰质密度下降得就越大[39]。
另一方面，功能磁共振成像研究发现知觉压力与杏仁核的活动和功能连接有关。在一项事件相关的研究中，健康女性被动观看与回避有关的刺激时，高知觉压力女性的左侧杏仁核活动减少，这些减少的神经活动有可能是压力敏感女性的一种习惯性情绪回应[40]，表明其处理与撤回有关的视觉刺激的能力较差。
如上所述，知觉压力水平和杏仁核的结构变化呈正相关，而与杏仁核功能活动的关系还需要更多的研究进行探索。总体来说，杏仁核在压力反应所导致的身心健康风险中起着重要的作用。比如，杏仁核的活动在压力反应上的个体差异已被证明与心血管疾病风险相关的生理参数有关，包括自主心脏控制水平，由压力引起的血压变化，以及压力激素分泌的昼夜变化[41-42]。因此，杏仁核的结构改变和活动异常可能和知觉压力水平较高有关。
前额叶皮质、海马和杏仁核是压力处理的关键脑区[4]，在知觉压力的磁共振成像研究中，我们发现前额叶皮质的一些脑区与杏仁核和海马具有协同作用。例如，一项研究发现正念冥想训练能改变与知觉压力有关的杏仁核静息功能连接，具体表现为与控制组相比，正念冥想训练组的杏仁核和亚属前扣带皮质的功能连接降低。作者认为正念冥想训练可以促进功能性神经可塑性的改变，这有利于减少与知觉压力水平有关的杏仁核脑区增加的功能连接[43]。还有一项探讨知觉压力和大脑静息功能连接关系的研究发现，在不同的年龄阶段，知觉压力和大脑的活动具有不同的关系。具体来说，在青少年时期，腹内侧前额叶皮质和亚属前扣带皮质与右侧杏仁核之间的功能连接与知觉压力呈正相关关系；在成年早期，腹内侧前额叶皮质与右侧杏仁核的功能连接和知觉压力呈负相关关系；在成年中期，杏仁核与前额叶皮质的连接和知觉压力没有显著的相关性；这些结果表明腹内侧前额叶皮质和杏仁核的功能连接不断成熟，并在不同的发育时期参与不同的压力调节模式[44]。
在扣带区域中，前扣带回膝部与一些情绪和压力管理相关的过程有特殊联系。这些过程包括对重要的环境刺激的评估，情绪状态的体验以及对情绪和压力刺激的行为和自主反应的调节[45]，并且前扣带回皮质体积的减少与HPA压力反应失调有关[46]。其次，压力诱发的前扣带回膝部活动的增加与更大程度的血压反应有关，尤其是在与杏仁核的相互作用中[41]。除此之外，它与一些脑区的功能连接可以作为高知觉压力群体干预的靶向脑区，因为杏仁核及其与前扣带皮质和其他前额叶皮质区域的联系长期以来被认为与情绪处理相关的疾病有关[47]。并且，研究还发现那些对压力刺激表现出更大杏仁核活动的被试表现出更高的临床前动脉粥样硬化水平[48]。另外，在这项研究中，动脉粥样硬化水平较低的人表现出杏仁核和前扣带皮质的功能连接，这表明在处理压力线索时，前额叶皮质的这一区域可能会更大程度地下调杏仁核活动以降低负性刺激的影响[4]。因此，前额叶皮质的这些脑区和杏仁核的功能连接的变化可能解释了高知觉压力个体情绪控制和神经内分泌功能失调的部分原因。
如上所述，前额叶皮质、海马和杏仁核三者之间是相互连接的，它们通过直接和间接的神经活动相互影响，它们与知觉压力的关系也是相互作用的[49]。例如，有研究表明压力水平较低不仅和杏仁核的活动水平降低有关，还与前额叶皮质对压力反应的抑制增强密不可分[50]，而在不可控的压力体验中，压力激素的大量释放会削弱前额叶皮质的调控功能， 但这会增强杏仁核的压力反应[25]。由此可见，前额叶皮质和杏仁核在知觉压力调控中的角色是反向结合的，正如前额叶皮质下调压力反应，而杏仁核会增强压力反应[4，42]。另外， 在边缘系统对HPA的调控中，海马通常起抑制作用，而杏仁核起增强作用[14]。并且，前额叶皮质对HPA的调控是由皮层下边缘脑区(包括海马和杏仁核)中介的[51]。总之，前额叶皮质和海马的有效调节可能和较低的知觉压力有关，而杏仁核的变化更有可能与较高的知觉压力有关。因此，来自磁共振成像的证据可能表明，高知觉压力个体的前额叶皮质和海马的体积减少使得大脑对HPA长期抑制不足导致下调压力反应的功能受损，并且杏仁核的体积增加可能还会提高HPA反应和知觉压力水平。
通过对知觉压力的磁共振成像研究的回顾，我们可以发现知觉压力主要和前额叶皮质以及属于边缘系统的海马和杏仁核的结构和功能有关，这些脑区被认为在认知调节和情绪管理中起到了重要作用[3]。具体而言，结构磁共振的研究证据表明知觉压力水平过高与整个前额叶皮质以及它的局部脑区(包括眶额叶皮质、背外侧前额叶皮质、前扣带皮质和内侧前额叶皮质)和海马以及杏仁核的结构改变有关，功能磁共振的研究表明过高的知觉压力与大脑的异常活动和功能连接有关，这些脑区主要包括前额叶皮质的部分脑区(包括内侧前额叶皮质、背外侧前额叶皮质和亚属前扣带皮质)和杏仁核。其中，尤为重要的是结构磁共振成像的研究结果较为一致，即知觉压力和眶额叶皮质、背外侧前额叶皮质、前扣带皮质以及海马的体积呈负相关，与杏仁核的体积呈正相关，并且在知觉压力处理的过程中，前额叶皮质的一些脑区和边缘系统的海马和杏仁核是相互协同作用的。
尽管前额叶皮质、海马和杏仁核的结构变化和功能活动与知觉压力的关系在众多的文献中得到了证实，但以往研究的结果也具有不一致的特点。比如，一些研究报告知觉压力和右侧海马体积减少有关[17]，而另一些研究只发现知觉压力和左侧海马体积减少有关[32]。这些研究结果的不一致性可能与被试的年龄范围、性别、分析方法、大脑测量方法以及控制变量的差异有关[29]，这对今后的研究提出了要求。针对现有的研究状况，我们对未来的研究提出了一些展望。
第一，已有研究发现前额叶皮质的部分脑区中介了社会支持和知觉压力之间的关系[52]，并且有大量研究表明一些心理行为变量(包括社会支持、自尊、责任心等)和知觉压力密切相关[53-55]。但目前将这些变量结合起来探讨知觉压力的神经机制的研究还相对较少。因此，未来的研究可以考虑融入这些变量，通过中介分析和调节分析来系统探讨知觉压力的认知神经机制。第二，现有关于知觉压力神经机制的研究多是横向的相关研究。横向研究不利于探讨知觉压力及神经机制发展的连续性和变量的因果关系，例如海马体积的减少是较高的知觉压力引起的还是知觉压力增高源于海马体积的减少[29]。另外，有研究发现过高的知觉压力会对前额叶皮质的功能产生长期的损伤[56]，也有研究认为前额叶皮质体积的减少会使人们利用自上而下管理压力的认知控制能力受损，最终导致了知觉压力增加[15]。鉴于此，今后的研究可以更多地采用纵向设计来对知觉压力的神经机制进行追踪以获取变量之间的因果关系。第三，以往的研究大多关注大脑灰质结构与知觉压力的关系，很少有研究探讨大脑白质结构知觉压力的关系。未来的研究可以考虑使用扩散张量成像来更深入地了解大脑白质结构信息与知觉压力的关系，并验证以往大脑灰质研究中的相关发现。第四，目前知觉压力的神经机制研究在大脑网络层面还处于起步阶段。大脑是具有不同功能的脑区组成的协同网络，从网络的角度去研究与知觉压力的神经机制可以揭示出传统分析方法所不能揭示的功能意义和活动规律[57-58]。虽然前人的研究已经发现前额叶皮质以及边缘系统的一些脑区和知觉压力有密切关系，但是这些研究没有在网络层面上来进行探讨，因此很难得出这些脑区之间的复杂关系及其对知觉压力水平的影响。以后的研究可以更多地在大脑网络层面进行深入探讨，为知觉压力的神经机制模型提供更多的支持证据。
利益冲突：无。
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