磁共振成像之对比剂

相对于CT对比剂来说，磁共振造影剂安全性比较高，使用剂量也比较低，因磁共振成像具有无辐射的特点，因而磁共振平扫加增强扫描已经在磁共振扫描中越来越常见，造成磁共振对比剂的种类繁多，清楚了解其对比剂的特点对于行磁共振增强扫描时对比剂的选择具有一定的指导性，因此在此收集归纳一些资料便于随时翻阅，具体见下文。

在前面我们说了粒子在热运动作用下会产生一个频率和相位不断变化的电磁场，这个电磁场的波动性带来的场均匀性程度和频率变化范围会影响组织弛豫的快慢。我们也说了改变弛豫最主要的因素有：温度、磁场、分子大小、对比剂这四方面，针对前三种比较固定且在磁共振成像中不具有应用性，所以当下多以对比剂来改变组织的弛豫，关于弛豫可以参见无处不在的平衡之弛豫。

磁共振信号的主要来源是组织中的氢质子，信号强度主要受氢质子的密度和弛豫影响，不同的信号强度造成了组织间的对比度，这样便可区分不同的组织，对于诊断来说，不同组织间的对比度越强，就越容易识别到病变组织。在磁共振成像的过程中有时为了提高病变的发现率、定位诊断和定性诊断的正确率，便利用磁共振对比剂影响组织弛豫的作用增强信号差提高对比度。

基于对比剂的作用，目前对比剂已经在磁共振扫描中越来越普遍。

当把物质置于一个外加磁场中时，物质将在磁场的作用下感生出一个磁场，称为感应磁场，根据感应磁场的大小和方向，可将物质的磁性分为抗磁性、顺磁性、铁磁性这三大类（见下图1公式）。其中抗磁性的来源是外加磁场对原子内整个电子壳层的电磁感应作用，体现出抗磁性的物质，其内部的磁矩必然是互相抵消的，也就是说电子的自旋磁矩和电子的轨道磁矩都是各自互相抵消的。根据泡利不相容定理得知轨道上的两个电子的状态是不具有相同的状态的，也就是其磁矩相反，在外加磁场的作用下，根据楞次定律，外加磁场感应出的磁场与外加磁场方向相反，这样在轨道上运动不同的两个电子的轨道磁矩将不会互相抵消而表现出一定的磁矩大小和方向，其因与外加磁场的方向相反而表现出抗磁性，值得注意的是，其磁矩是在外磁场的作用下感应出来的。其次就是物质的顺磁性的来源，抗磁性物质的内在固有磁矩总体（原子的总磁矩，包括电子轨道磁矩、电子自旋磁矩和核磁矩）表现出平衡，而顺磁性物质却是与之相反，其有着固有的不为零的磁矩，因核磁矩比电子磁矩小很多很多，所以原子的磁矩的主要来源是电子的磁矩，电子的磁矩包括轨道磁矩和自旋磁矩，电子的轨道运动在外加磁场的作用下表现出抗磁性，然而电子的自旋却不同不会出现楞次定律的结果，自旋磁矩只在外加磁的作用下发生方向的改变，且总磁矩是顺着外加磁场方向的，从而表现出顺磁性。从这里我们就知道了，要让物质表现出顺磁性，必须物质中存在着未成对的电子，其实在这样的物质中也因电子轨道运动的原因存在着抗磁性，然而因物质的顺磁性效果大于抗磁性，从而整体表现出顺磁性。最后就是铁磁性物质，铁磁性物质犹如顺磁性物质一样，必须存在固有磁距，和顺磁性物质的磁距不一样的就是，在铁磁性物质中固有磁距在耦合作用下产生了磁畴结构，铁磁性物质中的磁畴结构在吴外加磁场时，因方向不同而不表现出磁化，当置于外加磁场中中时，磁畴结构的磁距方向顺着外加磁场的方向，而表现出顺磁性。

到这里我们就差不多已经知道，要让物质体现出顺磁性，必须物质中存在着未成对的电子，从前面的文章中我们知道电子的质量比原子核的质量小很多很多，从而导致其磁矩比核的磁矩大很多很多（约657倍）磁共振成像中的那些数学公式（一）（见下图2）。所以为了让弛豫更容易发生，应选择原子中未成对电子数最多的元素。目前磁共振成像中用的金属元素是钆，钆是一种少见的天然重金属元素，直接作用于人体是及其危险的，当金属钆离子于人体组织结构如细胞膜、转运蛋白、网状内皮系统等结合时，导致其在体内聚集停留产生毒性作用。

钆在元素周期表中的原子序数为64，因其产生的顺磁性作用来自于其核外电子，在这里我们将对其核外电子的分布简单的分析一下，在多电子中决定电子的分布状态有两条规则：一是泡利不相容原理，一是能量最小原理（为让原子系统稳态，应整个系统能量最低）。我们先说泡利不相容原理，其表明在一个原子中不可能有两个或两个以上的电子具有完全相同的四个量子数，即原子中的每一个状态只能容纳一个电子，在文章磁共振成像之见微知著中我们已经说过要描述核外电子的状态需要四个量子参数，即主量子数n、角量子数l、磁量子数m、自旋量子数s，主量子数n取数字1、2、3、4、5、6、7表示核外电子壳层，相应的用字母K、L、M、N、O、P、Q表示。具有n值相同的电子是为同一壳层的电子，同一壳层又分为不同数目的亚层，用角量子数l表示，其取数字0、1、2、3、4、5等表示亚层（l取0....n-1的正整数），相应的用字母s、p、d、f、g、h表示。用磁量子数m表示轨道的空间取向，每个角量子数l有2l+1个空间取向，即有2l+1个m值（取±l）。电子除了轨道运动外还有自旋运动，用自旋量子数s描述自旋的方向，对于一个磁量子数m值有两个s。至此可知每个角量子数l有2(2l+1)种状态，即每个电子亚层中可容纳2(2l+1)个电子，又因l取决于主量子数，所以对于给定的主量子数n可有2n²个状态，相应的可容纳2n²个电子，核外电子数可用下图3表示。

根据前所述，核外电子的能层由主量子数n和角量子数l决定的，我们知道轨道壳层里核越近能量越低，因核外电子的排列还要遵循能量最低规则，所以核外电子在分布时将由近及远按着壳层的顺序分布且将尽可能的填满能量低的壳层，即有着这样的规律：当l相同时，n越大，电子壳层能量越高，如：E1s<E2s<E3s,E2p<E3p<E4p,E3d<E4d<E5d以此类推。当n相同时，l越大，壳层能量越高E3s<E3p<E3d,E4s<E4p<E4d<E4f以此类推。但在实际填充的过程中却不不是这样的，刚讨论了两种情况却忽略了另外一种情况，就是n、l不相同时，此时我们就要知道电子壳层因离核较远能量相近和在电子之间的相互作用力下会导致能层错位，如E4s<E3d、E5s<E4d等，有规律如下（见图4）。在此还需要注意的是电子分布的另一个规则，即电子分布在能量相同的简并轨道时应优先以自旋相同的状态分别分布在不同的轨道，这样才会能量最低，这就是洪特规则。

至此我们就可以写出钆原子的核外电子分布，如下图5。图中核外电子按能量最低原则排布，我可以看出当填完6s以后还剩8个电子，按理来说这8个电子应全部分布在4f（4f有7条简并轨道可以填充14个电子），但是按照洪特规则，其中的7个电子将以自旋相同分别分布在七条上，最后还剩一个电子还是会按照能量最低原则分布在5d上。

钆元素属于稀土元素，原子半径较大，容易失掉外层电子形成离子态，在前面图4我们给出了核外壳层能量的分布，按理来说，原子在失去电子的时候应失去能量比较高的电子，也就是说钆原子在失去电子的时候很容易失去4f的电子，但其实不然，当4f分布有电子时，因内层电子对外层电子的屏蔽作用而使外层受到核的作用力更低，在失去电子的时候更容易失去电子，也就是说钆原子在失去电子的时候是从最外层开始的，钆原子失去电子一般会形成1价、2价、3价，其中失去6s上的两个、5d上的一个电子以3价钆离子最为常见(Gd³⁺)。

至此，我们已经知道3价钆离子存在着4f上七个未成对电子，在外加磁场下产生的磁矩很大，依据这个特性而在磁共振对比剂中有着广泛的应用，因钆离子具有对机体有毒性作用，不能直接应用。目前在医学磁共振领域钆离子常与配位体结合成络合物，常见的配体有DTPA和DOTA及其衍生物。3价钆离子有9个配位数，其中8个被配体占据，剩下的一个与水分子配位。磁共振对比剂不直接参与成像，而是通过改变水分子的弛豫时间来达到对比的作用，其中改变纵向弛豫时间使其缩短在T1加权上为高信号的对比剂称之为阳性对比剂（顺磁性对比剂），其中使其横向时间缩短在T2加权上为低信号的对比剂称之为阴性对比剂（铁磁性、超顺磁性）。值得注意的是顺磁性对比剂达到一定浓度后也会使其组织的横向时间缩短。在没有对比剂的作用时，组织的弛豫时间就是该组织的抗磁性的弛豫时间，弛豫时间的的倒数称之为弛豫率，在引入对比剂后，在对比剂的作用下，弛豫率的改变与浓度成正比，比值定义为造影剂的弛豫效率，用r表示，有公式见下图6。

弛豫效率r是对比剂的主要性能参数，主要受水分子配位数、配位水分子滞留时间、旋转相关时间。因为钆离子具有九个配位数，按理说与水分子配位越多其驰豫效率越高（线性关系），但这样络合物分子的热稳定性差钆离子容易解离和置换出来，形成游离钆离子，这对机体来说是不利的，为了稳定，目前用于磁共振成像的对比剂的水分子配位数均为1。所以目前提高稳定性和增加水分子配位数是其磁共振对比剂的一个研究方向。在没有对比剂的情况下，质子驰豫主要受质子-质子间的偶极场（晶格场）作用发生驰豫，引入对比剂后质子的驰豫还受电子-质子-质子偶极场的作用，因对比剂中的配位水分子与周围自由水总是在进行动态的置换，其置换快慢也就是配位水分子的滞留时间的长短，置换快，滞留就越短，其驰豫效率就约高，所以其滞留时间也是一个影响驰豫效率的因素，但值得注意的置换时间不能太快也不能太慢，太快会造成水分子与钆离子间的相互作用减弱，太慢会造成自由水来不及靠近钆离子而驰豫减弱。在前文我们描述了分子热运动的频率和驰豫间的关系，也就是驰豫受分子旋转相关时间的影响，请参见无处不在的平衡之弛豫一文。

根据与Gd离子结合的配体结构的不同，含钆造影剂可分2类：线性和大环状，其中大环状钆配合物的化学稳定性高于线性配合物。按照形成钆配合物的配体荷电性质不同，也可将含钆造影剂分为离子型和非离子型，其中离子型钆配合物的化学稳定性非离子型配合物，具体参见下图图6，图中列举出了目前应用比较广泛的磁共振成像对比剂。

根据上图图6中我们知道对比剂的一些性质，利用这些性质选择合适的对比剂成像将会提高图像质量和诊断率，如用普美显进行肝脏成像，普美显属于细胞内对比剂，对肝细胞具有特异性，在经静脉注射后具有其它细胞外对比剂的特点，可以获得动脉期、门脉期、平衡期的图像，在经过一段时间(10-20分钟)正常肝细胞因吸收对比剂而信号增高，而异常肝细胞因不吸收对比剂而呈现低信号，造成很好的对比，可以提高病灶的检出率，再经过一段时间(40-60分钟)，对比剂因通过胆道排泄，还可以进行胆管成像。基于此，普美显目前在肝细胞癌、肝胆管细胞癌、转移癌、局灶性结节增生等疾病的检出、诊断、鉴别已经越来越普遍。基于普美显的性质，目前用其来进行肝功能的研究也是很广泛。因其可以通过胆道排泄，在对于肾功能异常的患者，选择普美显进行增强也是一个不错的措施。

在上图中我们也可以了解其影响弛豫最主要的参数：弛豫效率r。弛豫效率值越大对改变弛豫的能力就越大,利用其高纵向弛豫率可以在T1增强中提高信号强度的同时还可以降低剂量，还可以在血管中成像(CE-MRA)中具有优势。利用其高横向弛豫率还可以进行磁敏感动态灌注成像，因具有很高的横向弛豫效率，有时还可以作为阴性对比剂应用（口服稀释的对比剂在MRCP中用来抑制胃肠液体信号）。因钆元素属于重金属元素，具有很大的原子质量，有研究指出利用其还可以进行CT成像，从而对CT对比剂过敏者多了一项选择。

目前磁共振对比剂用于临床成像的种类较多，新的对比剂也在研究中，在基于对比剂安全性的条件下，向着高弛豫效率和特异性(靶向性)的研究已经是一种方向，在此我们应该清楚的了解一些对比剂的基本特点，基于此上文收集归纳了一些，仅供大家参考。欢迎指正讨论，谢谢。

参考：《量子力学》

          《磁共振成像原理》

          《Comparison of magnetic properties of MRI contrast media solutions at different magnetic field strengths》

          《钆类造影剂的研究进展》

          《钆对比剂安全性评价》

          《一种高稳定性钆类核磁共振成像造影剂的合成》