三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌（BC）的一种亚型，约占BC的15-20%。相比他类型的BC，TNBC通常预后较差，与疾病进展快、死亡率高、预后差和远处复发有关[1]，如何优化TNBC治疗方案以提高患者预后一直是学界关注的焦点。
紫杉烷类药物（如多西他赛和紫杉醇）对雌激素受体阴性肿瘤有效，并通过破坏微管功能发挥作用，已被推荐为TNBC的一线治疗。但体外证据表明BRCA1突变会导致对紫杉烷类耐药。近年有研究发现，铂类药物（如顺铂和卡铂）对TNBC具有良好的活性[2]，因为Pt化合物能够干扰肿瘤细胞的DNA修复机制，这是一种不同于紫杉烷类药物的作用机制[3]。紫杉烷类药物和铂类药物共同治疗TNBC或许是个理想选择。对此，一篇叙述性文献综述[4]总结了紫杉烷类药物和铂类药物为基础的新辅助和辅助化疗治疗早期TNBC的进展，于2021年12月刊发表于《Frontiers in Pharmacology》（影响因子：5.81）。下文将详述该综述的内容。
在PubMed检索了从建库至2021年5月发表的英文文献，检索词包括“辅助”、“新辅助”、“三阴性乳腺癌”、“紫杉烷类”和“铂类药物”。在Embase和ClinicalTrials.gov使用了相同的检索词。此外，还筛选了2015年至2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的摘要。本综述纳入的研究的简要总结见表1和表2。
表1. 紫杉烷类药物和铂类药物联合用于TNBC新辅助治疗的研究总结
A，多柔比星；AUC，曲线下面积；Bev，贝伐珠单抗；C，环磷酰胺；CI，置信区间；Cb，卡铂；E，表柔比星；EFS，无事件生存期；Gem，吉西他滨；nab-P，白蛋白紫杉醇；OR，比值比；OS，总生存期；P，紫杉醇；pCR，病理学完全缓解；T，多西他赛；TNBC，三阴性乳腺癌；Veli，veliparib；L，洛铂
表2. 紫杉烷类药物和铂类药物联合用于TNBC辅助治疗的研究总结
A，多柔比星；C，环磷酰胺；Cb，卡铂；Cis，顺铂；DDFS，远处无病生存期；DFS，无病生存期；E，表柔比星；F，5-氟尿嘧啶；G-CSF，粒细胞刺激因子；mDFS，中位无病生存期；mOS，中位总生存期；P，紫杉醇；pCR，病理学完全缓解；RFS，无复发生存期；T，多西他赛；TNBC，三阴性乳腺癌
已有不少关于紫杉烷类药物联合铂类药物作为TNBC新辅助和辅助治疗的研究数据出炉，该综述对研究进展进行了阐述。
新辅助化疗（NAC）与辅助化疗在DFS和OS方面的获益相当，但NAC可以增加乳房保留率[5]。值得注意的是，NAC完全缓解预示预后良好[6]。与其他类型BC相比，新辅助治疗对TNBC患者的临床意义可能更大[7]。以下是紫杉烷类药物联合铂类药物用于TNBC新辅助治疗相关研究介绍：
Sharma P[8]等对两个前瞻性队列进行合并分析，纳入190例TNBC（中位肿瘤大小为35 mm，52%为淋巴结阳性，16%为生殖系BRCA1/2突变）患者，所有患者均接受卡铂（AUC=6）联合多西他赛（75 mg/m2）作为新辅助化疗方案，每21天给药一次，共6个周期。结果显示，总pCR为55%，残留癌症负荷（RCB）0+1率为68%，BRCA相关和野生型TNBC患者的pCR分别为59%和56%（P=0.83）。
NeoSTOP[9]是一项多中心随机II期研究，纳入100例I-III期TNBC患者，患者随机接受紫杉醇（P）每周一次（12个周期）联合卡铂（AUC=6）每21天一次（4个周期），随后接受多柔比星/环磷酰胺（AC）每14天一次（4个周期）（CbP→AC，A组）或卡铂（AUC=6）+多西他赛（D）每21天一次（6个周期）（CbD，B组）作为新辅助治疗方案。结果显示，A组B组的pCR均为54%，RCB 0+1率均为67%。中位随访38个月时，两组的EFS和OS相似。但与B组相比，A组中3/4级不良事件发生率显著更高（73% vs. 21%，P<0.0001），平均治疗费用也显著更高（P=0.02）。
NeoCART[10]是一项多中心随机II期研究，纳入99例未经治疗的Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，患者随机接受多西他赛加卡铂6个周期组（DCb组）或表柔比星加环磷酰胺4个周期后再接受多西他赛4个周期（EC-D组）。88例患者接受主要终点评价（每组44例患者）。旨在评价DCb辅助治疗与EC-D治疗在早期TNBC患者中的疗效。结果显示，DCb组的pCR显著高于EC-D组（61.4% vs. 38.6%，非劣效性P=0.033）。
由于TNBC预后差，且缺乏已知的治疗靶点，优化患者的早期化疗至关重要[1]。含紫杉烷的方案常用于TNBC辅助治疗的常规化疗。以下是含紫杉烷类药物联合铂类药物用于TNBC辅助治疗相关研究介绍：
Du F[11]等开展了一项随机II期研究，纳入308例初次手术后组织学证实TNBC且未化疗的患者，患者随机接受6个周期的TP（多西他赛75 mg/m2或紫杉醇175 mg/m2，第1天；卡铂AUC=5，第1天）或4个周期的EC（表柔比星90 mg/m2；环磷酰胺600 mg/m2，第1天），随后为4个周期的T（多西他赛75 mg/m2或紫杉醇175 mg/m2，第1天）。两种方案均每3周重复一次。中位随访66.9个月，EC-T组的5年DFS率为85.8%，TP组为84.4%（非劣效性P=0.034，log-rank P=0.712）。EC-T组的5年OS为94.4%，TP组为93.5%（P=0.770）。TP组患者表现出更好的依从性，3/4级中性粒细胞减少和3/4级脱发的发生率显著低于EC-T组，但1-4级血小板减少症的发生率高于EC-T组。
Yu KD[12]等开展了一项随机III期期研究，纳入647例可手术TNBC（经病理学证实的区域淋巴结阳性疾病或肿瘤直径 > 10 mm的淋巴结阴性疾病）女性患者，患者参与者随机接受PCb[紫杉醇80 mg/m2和卡铂（AUC=2），第1、8和15天，每28天1次，共6个周期]或CEF-T（环磷酰胺500 mg/m2，表柔比星100 mg/m2和氟尿嘧啶500 mg/m2，每3周1次，共3个周期，随后接受多西他赛100 mg/m2，每3周1次，共3个周期）。中位随访62个月发现，与CEF-T相比，PCb组的5年DFS显著更优（86.5% vs. 80.3%，P=0.03）。
紫杉烷类药物联合Pt类药物作为TNBC新辅助和辅助治疗方案具有良好的疗效和安全性。在大多数II/III期临床研究中，通常会采用铂类药物序贯紫杉烷类药物，若调换序贯顺序，采用紫杉烷类药物序贯铂类药物的方案结果会如何呢？
由于紫杉醇通过细胞色素P450（CYP）系统发生肝脏氧化，药代动力学相互作用可能有给药顺序依赖性[13]。研究显示，顺铂给药后给予紫杉醇会导致骨髓抑制增加，其原因可能是由于紫杉醇清除率降低。反之，在卡铂给药前输注紫杉醇观察到了有利的药物相互作用，患者血小板毒性降低[13]。既往有研究分析了Pt衍生物和血小板减少症的关系，发现卡铂单药（AUC=34 μg×h/mL）的全身暴露相比紫杉醇给药后给予卡铂（AUC=57 μg×h/mL）血小板计数减少了50%[13]。
Elserafi MM[14]等开展的研究进一步证实紫杉烷类药物序贯铂类药物降低毒性的优势，纳入46例转移性BC患者，患者随机接受6个周期的紫杉醇（175 mg/m2）和顺铂（70 mg/m2）联合治疗（联合治疗组）或先接受紫杉醇治疗3个周期，随后接受顺铂治疗3个周期（序贯治疗组），旨在比较联合治疗和序贯治疗的安全性和有效性。结果显示，联合治疗组和序贯治疗组缓解率（两组均为52%）、疾病控制率（78.3% vs. 73.9%，P=0.652）、中位DFS（8.2个月 vs. 5.0个月 P=0.064）和OS（16.5个月 vs. 18.8个月，P=0.866）均相似。但联合治疗组3级毒性反应发生率显著高于序贯治疗组（48% vs. 4.3%，P<0.001）。可以看出，序贯治疗可提供与联合治疗相似的疗效，且毒性显著更低。
此外，有研究发现在先接受多西他赛再接受顺铂治疗的患者中检测到Pt DNA二聚体显著降低[15]，这可能有利于提高卡铂的抗肿瘤活性。Maeda[16]等研究证实了这一序贯治疗方案的疗效优势，发现多西他赛序贯顺铂（DC）与顺铂序贯多西他赛（CD）相比显示出更强的抗肿瘤作用（DC vs . CD的存活率：MKN-45细胞为0.462 vs. 0.666；MKN-74细胞为0.691 vs. 0.838；TMK-1细胞为0.570 vs. 0.766）。
从以上内容可以看出，紫杉烷类药物序贯铂类药物毒性更低，抗肿瘤作用更强，是具有前景的TNBC治疗方案。此外，该研究还提到，虽然多西他赛和紫杉醇的这两种紫杉烷类药物的分子结构和作用相似，但多西他赛对微管蛋白结合的亲和力更高，对微管解聚的抑制趋势更强，在体外和体内模型中的抗肿瘤活性更强，BCL-2磷酸化诱导导致细胞凋亡的作用更强。因此，临床在使用紫杉烷类药物序贯铂类药物这一方案的时候，多西他赛可能是更好的选择。
以上为综述内容的介绍，众多研究已经证明紫杉烷和铂类药物为基础的新辅助和辅助治疗方案可给TNBC患者带来获益，2021年《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[17]和2022年NCCN《乳腺癌实践指南（第2版）》[18]对这一方案用于TNBC患者新辅助化疗和辅助治疗做出了相关推荐[17,18]。目前还有很多相关的研究正在进行，期待未来有更多高等级证据的产生以进一步证实以紫杉烷+铂类药物为基础的方案的优势，这将对TNBC新辅助和辅助治疗方案的优化具有重大意义。
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18. 美国综合癌症网络（NCCN）.NCCN临床实践指南：乳腺癌（2022.V2）
MAT-CN-2203944
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