对于雌激素受体（ER）、HER2阴性的转移性或复发性乳腺癌患者，固定周期的化疗（紫杉醇）加贝伐珠单抗治疗对肿瘤疗效显著，然而化疗副作用明显，患者长期治疗耐受性差，生活质量低，是否将继续化疗作为维持治疗存在争议。近日，The Lancet oncology杂志发表了一项前瞻性、多中心、随机对照、Ⅱ期试验，探索ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者接受固定周期的紫杉醇联合贝伐单抗一线诱导化疗后，转换维持内分泌治疗加贝伐单抗的获益。结果提示，改用维持内分泌疗法加贝伐珠单抗，必要时可每周进行紫杉醇再诱导是一种有效的替代方案，能够提高TFS，具有更好的安全性。
研究背景
内分泌治疗是ER阳性、HER2阴性转移性和复发性乳腺癌的一线治疗，而化疗能够快速减少患者的肿瘤体积，控制疾病进展和严重的全身转移，适用于肿瘤对内分泌治疗耐药的患者。对于疾病已得到控制的患者是否将继续化疗作为维持治疗存在争议。有研究显示，接受一线每周紫杉醇加贝伐珠单抗治疗的患者，尽管针对肿瘤疗效显著，但许多患者由于紫杉醇相关副作用周围感觉神经病变而停止治疗，患者长期治疗耐受性差，生活质量低。一项汇总数据显示，在内分泌治疗中加入贝伐珠单抗作为ER阳性转移性乳腺癌的一线治疗，可提高总体和内分泌敏感肿瘤患者的无进展生存期。
鉴于此，本研究旨在探讨以策略失败时间（TFS）为主要终点评估每周紫杉醇加贝伐珠单抗的固定诱导化疗周期后，切换维持内分泌治疗加贝伐珠单抗的益处。
研究方法
本研究是一项前瞻性、多中心、随机对照、Ⅱ期试验，纳入患者为20-75岁的女性，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评估为 0-1，并且未接受晚期化疗。所有患者均接受4至6个周期的每周紫杉醇加贝伐珠单抗诱导治疗（每周紫杉醇 90 mg/m²，在每个周期的第1、8和15天静脉内给药，加贝伐珠单抗10 mg/kg在每个周期的第1天和第15天静脉内给药）。然后将诱导治疗后完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者随机分配（1:1) 继续每周紫杉醇加贝伐珠单抗或改用维持内分泌治疗（芳香酶抑制剂或氟维司群，伴或不伴卵巢功能抑制）加贝伐珠单抗。如果患者在维持内分泌治疗加贝伐珠单抗后出现疾病进展，则可以每周接受紫杉醇加贝伐珠单抗再诱导治疗。主要终点是策略失败时间（TFS），对所有接受治疗的患者进行了疗效和安全性分析。
研究结果
2014年1月1日至2015年12月31日期间共纳入160名开始每周紫杉醇联合贝伐珠单抗诱导治疗的患者。其中125名（78%）患者被随机分配接受内分泌治疗加贝伐珠单抗（n=62；n=61在全分析集中）或每周紫杉醇加贝伐珠单抗（n=63；n=63在全分析集中）。患者人口统计和基线特征如表1。在转换维持内分泌治疗加贝伐珠单抗组的61名患者中，32名（52%）患者重新开始每周接受紫杉醇加贝伐珠单抗治疗（图1）。
表1 患者人口统计和基线特征
图1 CONSORT图
主要终点TFS
在中位随访21.3个月时，内分泌治疗加贝伐珠单抗组的TFS显著长于每周紫杉醇加贝伐珠单抗组（图2）。
图2 TFS的Kaplan-Meier曲线
总生存期
内分泌治疗加贝伐单抗组和每周紫杉醇加贝伐单抗组的总生存期相似（图3），内分泌治疗加贝伐珠单抗组的2年总生存率为66.9%，每周紫杉醇加贝伐珠单抗组的2年总生存率为62.3%。
图3 总生存期的Kaplan-Meier曲线
不良事件
随机分组后最常见的3-4级非血液学不良事件是蛋白尿（内分泌治疗加贝伐单抗组61名患者中有10名发生 [16%] ，每周紫杉醇加贝伐单抗组63名患者中有8名发生 [13%] ）、高血压（6 [10%] vs 6 [10%]）和周围神经病变（1 [2%] vs 6 [10%]）。每周紫杉醇加贝伐单抗组（十二指肠溃疡穿孔）报告了1例与治疗相关的死亡（表2）。
表2 不良事件发生率表
生活质量QOL
QOL使用日本版的癌症治疗功能评估-乳房（FACT-B）评估，范围从0 到144（得分越高表示QOL越好）。随机分配后2、4、12和24个月的FACT-B试验结局指数（TOI）作为QOL比较的主要结局。FACT-B TOI是身体健康，功能健康和乳腺癌子量表（范围0-36）的23项聚合，通常用作单个临床TOI。本研究中，FACT-B TOI中内分泌治疗加贝伐珠单抗维持组与每周紫杉醇加贝伐珠单抗组的显著差异，在 FACT-B TOI的身体健康子域中，我们发现在2个月和4个月时内分泌治疗加贝伐珠单抗组与每周紫杉醇加贝伐珠单抗组相比有显着差异，在任何其他时间点，对于任何其他QOL子量表评分，组之间没有其他显着差异。
研究结论
切换维持内分泌治疗加贝伐珠单抗策略尽管没有总体生存获益，但能促进较好的生活质量和改善副作用，能够在临床实践中安全使用。
SAJI S, TAIRA N, KITADA M, et al. Switch maintenance endocrine therapy plus bevacizumab after bevacizumab plus paclitaxel in advanced or metastatic oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (BOOSTER): a randomised, open-label, phase 2 trial [J]. Lancet Oncol, 2022, S1470-2045(22)00196-6.
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