北京时间2022年6月6日，2022年美国临床肿瘤学（ASCO）年会迎来最激动人心的全体大会报告。美国纪念斯隆凯特癌症中心Shanu Modi教授报告了DESTINY-Breast04的研究结果，显示曲妥珠单抗-deruxtecan显著改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期与总生存期。
据美国专业媒体报道，Shanu Modi教授在ASCO新闻发布会上表示：“DESTINY-Breast04的研究证实HER2低表达转移性乳腺癌是可以靶向治疗的患者群体，曲妥珠单抗-deruxtecan是此类患者的新治疗标准”。ASCO会议讨论专家、埃默里大学Winship癌症中心Jane Lowe Meisel教授指出：“这项研究结果毫无疑问将改变我们的临床实践，该药物将使传统上治疗十分困难的全新患者群体获益。该项试验将从根本上改变我们对HER2状态的认知以及对转移性乳腺癌的分类。”
《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步在线发表该项研究结果。共有18家中国研究中心参与该项研究，论文作者包括中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士、浙江省肿瘤医院王晓稼、吉林大学白求恩第一医院李薇、中山大学孙逸仙纪念医院刘强、四川大学华西医院罗婷、辽宁省肿瘤医院孙涛等。
《NEJM医学前沿》特邀未参加此研究的北京大学人民医院乳腺外科王殊教授深入、客观解读本项研究。王殊教授指出，DESTINY-Breast04研究结果打破了自HER2被发现的四十年来阴阳二分类的传统格局，也提出了晚期乳腺癌HR分类与HER2表达程度孰重孰轻、何者先行的新挑战，有望重新定义乳腺癌分型，重塑乳腺癌治疗排兵布阵。
王殊*，谢菲
北京大学人民医院乳腺外科
*通讯作者
人表皮生长因子受体-2（HER2）自上世纪80年代被发现后，在乳腺癌领域备受关注。HER2不仅是乳腺癌患者的独立预后指标，也是靶向治疗药物的重要靶点。四十年间，抗 HER2 治疗领域新药层出不穷，从大分子单抗类药物，到小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），再到抗体偶联的细胞毒类药物（ADC），HER2 阳性患者的预后得到不断改善。
然而 HER2 阳性乳腺癌仅占所有乳腺癌的20%左右，而约60%的乳腺癌呈现HER2低表达状态，即免疫组化（IHC）1+，或IHC 2+且原位杂交（ISH）HER2无扩增。这些HER2低表达的晚期乳腺癌构成了一个新的亟待改善预后的异质性群体，其中又包括了激素受体（HR）阳性和HR阴性乳腺癌，两者在预后和全身治疗策略等方面存在显著差异。
对于 HR 阳性 HER2低表达晚期乳腺癌，目前 CDK4/6抑制剂联合芳香化酶（AI）或氟维司群是首选解救治疗方案。尽管以 CDK4/6为基础的解救治疗可获得中位2年左右的无进展生存时间（PFS），然而再次进展后的 PFS（PFS2） 仅为4个月左右。对于HR阴性HER2低表达晚期乳腺癌（三阴乳腺癌），如果没有gBRCA 突变或PD-L1表达，化疗是唯一的解救治疗方式，几乎没有靶向治疗的机会。尽管传统的抗HER2药物未能显示出在HER2低表达乳腺癌中的治疗效果，研究人员仍期望新型ADC药物以其独特的药物结构和作用机制在HER2低表达乳腺癌中发挥作用。
以HER2为靶点的ADC药物曲妥珠单抗-deruxtecan由HER2单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷，在 HER2 阳性晚期乳腺癌各线治疗中表现不凡，已获批上市。研究发现曲妥珠单抗-deruxtecan还可有效靶向低表达HER2的肿瘤细胞，并通过旁观者效应杀伤邻近肿瘤细胞，总缓解率可达 37%左右。
2022年6月5日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表DESTINY-Breast04 研究结果。DESTINY-Breast04研究是一项全球、随机、开放标签3期临床试验，评估曲妥珠单抗-deruxtecan与医生选择的治疗方案（TPC）相比，在 HER2低表达、既往接受过解救治疗（HR阳性患者要求接受过内分泌解救治疗）的不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。患者2:1随机分组，分别接受曲妥珠单抗-deruxtecan或TPC（卡培他滨、艾立布林、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）。根据HER2低表达状态（IHC 1+ vs. IHC 2+且ISH阴性）、既往转移性疾病化疗线数、HR状态（阳性vs. 阴性）以及HR阳性既往是否使用CDK4/6抑制剂进行随机分层。
图1. 患者入组
研究中PFS和治疗应答通过独立盲态评审委员会进行评估。主要研究终点为HR阳性患者的PFS。关键次要研究终点包括所有患者的PFS、HR阳性患者的总生存期（OS）和所有患者的OS。其他次要研究终点包括研究者评估的PFS、客观缓解（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及HR阴性患者的疗效。
自2018年12月27日至2021年12月31日，共373名患者被随机分配到曲妥珠单抗-deruxtecan组，其中HR阳性331例（88.7%），184名患者被分配到TPC组，其中HR阳性163例（88.6%）。两组人群中位既往解救线数均为3线。值得注意的是，研究入组了约40%的亚洲人群。
结果显示，研究达到了主要研究终点和关键次要研究终点。与医生选择的化疗相比，曲妥珠单抗-deruxtecan在解救治疗后的HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出了更优的PFS。在HR阳性队列中，曲妥珠单抗-deruxtecan组中位PFS为10.1个月，TPC组中位PFS为5.4个月（HR，0.51；P<0.001），总生存期（OS）分别为23.9个月和17.5个月（HR，0.64；P=0.003），ORR分别为52.6%和16.3%。HR阳性患者中约70%接受过CD4/6抑制剂治疗。既往接受或未接受过CDK4/6抑制剂解救治疗的患者中，曲妥珠单抗-deruxtecan组中位PFS分别为10.0个月和11.7个月。
图2. 激素受体阳性队列和所有患者PFS和OS的Kaplan-Meier分析
在整体人群中，曲妥珠单抗-deruxtecan组中位PFS为9.9个月，TPC组为5.1个月（HR，0.50；P<0.001），两组OS分别为23.4个月和16.8个月（HR，0.64；P=0.001），ORR分别为52.3%和16.3%。HR阴性队列的中位PFS在曲妥珠单抗-deruxtecan组和TPC组分别为8.5个月（95% CI，4.3~11.7）和2.9个月（HR，0.46；95% CI，0.24~0.89），OS分别为18.2个月和8.3个月（HR，0.48；95% CI，0.24~0.95），ORR分别为50%和16.7%。
图3. 激素受体阴性队列患者PFS和OS的Kaplan-Meier分析
安全性方面，曲妥珠单抗-deruxtecan组和TPC组中位治疗时间分别为8.2个月和3.5个月，发生3级或以上不良事件的比例分别为52.6%和67.4%。曲妥珠单抗-deruxtecan组最常见的药物相关不良事件包括恶心（73.0%）、疲劳（47.7%）和脱发（37.7%），其中45例（12.1%）发生药物相关性间质性肺病或肺炎，死亡3例（0.8%）。TPC组最常见的不良事件为中性粒细胞减少（13.7%）、贫血（8.1%）和疲劳（7.5%），无药物相关死亡事件发生。
该研究证实了HER2低表达转移性乳腺癌患者中曲妥珠单抗-deruxtecan疗效优于化疗，疾病进展风险降低了约50%，死亡风险降低了36%。在前ADC时代，抗HER2治疗从未在HER2阳性患者之外获得生存获益。ADC类药物凭借其可裂解连接子、高药抗比和旁观者效应，在HER2低至高表达乳腺癌中均显示出良好的抗肿瘤活性。
HER2低表达乳腺癌是一个异质性群体概念，其中包含了HR阳性和HR阴性亚型患者，二者在辅助治疗和解救治疗阶段均有不同的治疗策略，而DESTINY-Breast04结果显示曲妥珠单抗-deruxtecan的疗效获益与患者HR状态无关，HR阳性或阴性亚群患者均可从曲妥珠单抗-deruxtecan中获得显著生存获益，且既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR阳性患者PFS也相似。
对于HR阴性HER2低表达（三阴性）晚期乳腺癌，由于其预后差、治疗手段单一，始终是新药新疗法的必争之地。ASCENT研究中以Trop2为靶点的ADC类药物sacituzumab govitecan（SG）在三阴晚期乳腺癌中的疗效初见端倪。尽管DESTINY-Breast04研究中HR阴性患者数量较少（11.3%），但代表了整体乳腺癌中HR阴性患者的比例。两种ADC药物作用靶点不同，目标人群也不尽相同，目前缺乏二者疗效的直接比较数据，但都为这类预后不良的亚群患者提供了靶向治疗选择。
在安全性方面，间质性肺疾病或肺炎仍然是曲妥珠单抗-deruxtecan重要的不良反应，报告多为轻、中度，总体发生率与既往研究基本一致。
该研究仍采用传统的HER2判读方法界定出曲妥珠单抗-deruxtecan的获益人群，或许HER2判读方法还有优化空间。该研究细化人群分析是否有助于更新HER2判断标准，以确定曲妥珠单抗-deruxtecan获益的最低HER2表达阈值，扩大曲妥珠单抗-deruxtecan或其他抗HER2治疗的获益人群？回答这一问题将对未来抗HER2治疗患者产生影响。
总之，DESTINY-Breast04研究结果打破了自HER2被发现的四十年来阴阳二分类的传统格局，也提出了晚期乳腺癌HR分类与HER2表达程度孰重孰轻、何者先行的新挑战，有望重新定义乳腺癌分型，重塑乳腺癌治疗排兵布阵。
曲妥珠单抗-deruxtecan治疗HER-2低表达经治晚期乳腺癌
Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer
Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al.
DOI: 10.1056/NEJMoa2203690
摘 要
背景
在人类表皮生长因子受体2（HER2）无扩增、无过表达和无上述两种情况的乳腺癌中，大部分表达低水平HER2，而这有可能成为治疗靶点。现有HER2导向疗法对这些“HER2低表达”癌症患者无效。
方法
我们开展了一项3期试验，该试验纳入既往接受过一线或两线化疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者。（HER2低表达的定义为免疫组化[IHC]分析评分为1+，或者IHC评分为2+且原位杂交结果呈阴性。）患者以2:1的比例被随机分配接受曲妥珠单抗-deruxtecan治疗或医师选择的化疗。主要终点是激素受体阳性队列的无进展生存期。关键次要终点是所有患者的无进展生存期，以及激素受体阳性队列和所有患者的总生存期。
结果
在接受随机分组的557例患者中，494例（88.7%）患激素受体阳性乳腺癌，63例（11.3%）患激素受体阴性乳腺癌。在激素受体阳性队列中，曲妥珠单抗-deruxtecan组的中位无进展生存期为10.1个月，医师选择的化疗组为5.4个月（疾病进展或死亡的风险比，0.51；P<0.001），两组的总生存期分别为23.9个月和17.5个月（死亡的风险比，0.64；P=0.003）。在所有患者中，曲妥珠单抗-deruxtecan组的中位无进展生存期为9.9个月，医师选择的化疗组为5.1个月（疾病进展或死亡的风险比，0.50；P<0.001），两组的总生存期分别为23.4个月和16.8个月（死亡的风险比，0.64；P=0.001）。在接受曲妥珠单抗-deruxtecan的患者和接受医师选择的化疗的患者中，分别有52.6%和67.4%发生了3级或更高级别的不良事件。在接受曲妥珠单抗-deruxtecan治疗的患者中，12.1%发生了经裁定与药物相关的间质性肺疾病或肺炎；0.8%发生了5级事件。
结论
在此项纳入HER2低表达转移性乳腺癌患者的试验中，与医师选择的化疗相比，曲妥珠单抗-deruxtecan显著延长了无进展生存期和总生存期。（由第一三共制药和阿斯利康资助；DESTINY-Breast04在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03734029。）
作者介绍
王殊，北京大学人民医院主任医师，二级教授，博士生导师，北京大学人民医院乳腺中心主任。中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC)常委，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委，中华医学会外科学分会乳腺学组委员，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员。获中国抗癌协会科技奖，北京市科学技术奖，承担多项国家自然科学基金，科技部国家重点研发计划等。
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