ESMO：王忱教授解读SYNERGY研究

• 摘要编号：LBA17
• 研究题目：Primary endpoint results of SYNERGY, a randomized phase II trial, first-line chemo-immunotherapy trial of durvalumab, paclitaxel, and carboplatin with or without the anti-CD73 antibody oleclumab in patients with advanced or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC).
• 公布时间：北京时间2022年9月9日22:55

　　2022年9月9日至13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）第47届大会在法国巴黎举行。比利时布鲁塞尔自由大学朱尔斯博尔德研究院Laurence Buisseret教授公布了SYNERGY研究结果。

研究背景

　　细胞外5'-核苷酸酶CD73过表达参与了肿瘤微环境免疫抑制性腺苷的产生，并与三阴性乳腺癌患者不良预后相关。CD73抑制剂奥来克鲁单抗阻断CD73可能增强抗免疫细胞程序性死亡配体PD-L1免疫治疗联合化疗对于三阴性乳腺癌的治疗效果。

研究方法

　　从法国和比利时的16个中心入组尚未治疗、不可手术的局部晚期或远处转移三阴性乳腺癌女性患者，按1∶1的比例随机分为卡铂（血药浓度曲线下面积1.5）＋紫杉醇（每平方米体表面积80毫克）×12周化疗＋度伐利尤单抗（每4周1500毫克）联合（A组）或不联合（B组）奥来克鲁单抗（每2周3000毫克×5，随后每4周3000毫克）。维持治疗继续度伐利尤单抗±奥来克鲁单抗，直至患者疾病进展、毒性反应无法耐受或撤回知情同意。该研究根据基线肿瘤组织PD-L1和CD73免疫组织化学表达进行分层，主要研究终点为临床获益率，依据RECIST 1.1标准评价。对各组前34例可评估患者进行临床获益评估后，研究者计划进行预设中期分析。研究设计如图1所示。

图1、SYNERGY研究设计

研究结果

　　2019年6月至2021年6月，该研究入组并评估127例患者（A组63例，B组64例）。由于中期分析统计数据触及无效边界，入组被停止。接受治疗的患者被允许继续使用度伐利尤单抗±奥来克鲁单抗。截至2022年7月4日，中位随访13.2个月，A组与B组相比，临床获益率为42.9%比43.3%（单侧精确检验，P=0.61），见图2。根据PD-L1或CD73表达分层分析未见显著差异。A组与B组相比，中位无进展生存6个月比7.7个月，未见显著差异（单侧对数秩检验，P=0.89），见图3。两组的安全性相似，见图4。各组9例仍在维持免疫治疗。

图2、临床获益率

图3、无进展生存

图4、安全性汇总

研究结论

　　对于晚期三阴性乳腺癌，奥来克鲁单抗并未提高紫杉醇＋卡铂＋度伐利尤单抗一线治疗的临床获益率。为了更好地理解该研究治疗方案结果的机制转化研究正在进行中。

新见点评

　　晚期三阴性乳腺癌由于基因型复杂性、临床表现侵袭性强、容易耐药，一直是乳腺癌全身治疗的难点。近年来，在传统化疗的基础上加用免疫治疗，利用二者治疗机制的互补，探讨是否出现协同增效作用，从而提高晚期三阴性乳腺癌的疗效，也成为目前临床研究的重要方向。

　　正如该研究的名称所示，SYNERGY研究应该是在尝试探讨两个治疗层面上的协同。

　　第1个层面是免疫治疗和化疗的协同增效，本研究是二期临床研究，此次公布的数据显示化疗联合免疫治疗的临床获益率为42.9%（A组）和43.3%（B组）、中位无进展生存6个月（A组）和7.7个月（B组），这与IMPASSION130研究公布的晚期三阴性乳腺癌一线免疫治疗联合化疗数据接近，而与KEYNOTE355研究的晚期三阴性乳腺癌患者免疫联合化疗的中位无进展生存9.7月（CPS评分≥10）相比有所差距。因此，该研究的免疫治疗联合化疗方案未能达到设计预期，也未能超越前述免疫药物和化疗药物的组合。因此，有关免疫治疗与化疗药物的组合和顺序以及对三阴性乳腺癌的应用，仍将有很大的探讨空间。

　　第2个层面是两种免疫治疗的协同增效，从机制上看针对CD73的奥来克鲁单抗可以减少肿瘤微环境腺苷生成、减少肿瘤细胞免疫逃逸、克服化疗耐药，涉及多个通路的调控，这有助于靶向PD-L1的度伐利尤单抗发挥作用。因此，观察二者联合疗效的临床研究对包括三阴性乳腺癌在内的很多实体瘤都依次展开。从本研究给出的数据来看，奥来克鲁单抗＋度伐利尤单抗＋化疗组与度伐利尤单抗＋化疗组相比，中位无进展生存较短，临床获益率基本一致，显然未达到研究者预设的统计学阈值。在二期临床研究中，这样的数据似不足以支持开展更大样本量的临床研究，而当务之急则正如本研究摘要最后所提出的转化医学研究，分析既有数据以及背后蕴含的机制。

　　从安全性来看，研究者增加了奥来克鲁单抗，但是并未带来更多的免疫毒性，从副作用而言，今后尝试不同靶点的抗体联合也是可行的研究设计方向。

　　综上所述，虽然SYNERGY研究未能达到主要研究终点，但是在免疫治疗联合化疗以及拮抗不同靶点的免疫治疗联合方面仍然进行了积极的探索。我们仍需等待和希望三阴性乳腺癌药物治疗的突破性进展，而希望必然来自精准和循证。