HER2和雌激素受体之间的双向串扰（bidirectional crosstalk）在抗HER2抗性和内分泌治疗中的作用已被广泛研究。基于II期CLEOPATRA研究结果，帕妥珠单抗（P）加曲妥珠单抗（H）和化疗是Her2阳性晚期乳腺癌患者（MBC）的一线标准治疗方案。由于CLEOPATRA不允许患者同时接受内分泌治疗，随后开展了PERTAIN研究(NCT01491737)，以评估在H和芳香化酶抑制剂(AI)的基础上加用或不加诱导化疗，Her2+/HR+（TPBC）MBC患者的价值。PERTAIN研究在31个月的中位随访中达到主要终点。结果表明，与单独使用H和Al相比，添加P可显著改善PFS。此外，未接受诱导化疗或辅助激素治疗后无病间隔＞12个月的患者亚组经历了潜在的增强治疗效果。2023年1月在《Clinical Cancer Research》上，PERTAIN研究随访>6年后更新了生存获益与安全性结果。
研究设计
研究目的：评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+AI一线治疗HR+HER2+转移性或局部乳腺癌患者疗效和安全性的随机、多中心、双盲、安慰剂对照、III期研究。
入组人群：患者(N = 258)被随机1:1分为帕妥珠单抗(负荷/维持:840/420 mg) +曲妥珠单抗(负荷/维持:8/6 mg/kg) q3w和AI(每日1 mg阿那曲唑或2.5 mg来曲唑)(Arm A)，或曲妥珠单抗+ AI (Arm B)。化疗由研究者自行决定。
主要研究终点：无进展生存期（PFS）。
关键次要终点：总生存期(OS);安全性等。
入组人群特征
研究结果
主要终点：PFS
1.有意向治疗患者：HP+AI组中位PFS为20.6个月(95% CI, 14.4-28.4)，H+AI组中位PFS为15.8个月(95% CI, 11.0-18.7)(分层HR,0.67;95% CI,0.50-0.89;P=0.006)(图1a)。
亚组分析结果表明，无论其他影响因素如何，内分泌治疗±阿贝西利相比，无浸润病变生存、无远处复发生存都显著改善。
2.接受诱导化疗的患者，中位PFS分别为16.9个月(95% CI, 12.4-27.4)和16.9个月(95% CI, 11.9- 20.5)(未分层HR,0.71;95% CI,0.49-1.04;P=0.076)(图1b)。
3.未进行诱导化疗的患者，中位PFS分别为26.6个月(95% CI, 12.7-33.0)和12.5个月(95% Cl, 6.2-18.5)(未分层HR, 0.68;95% CI,0.44- 1.03;P=0.067)(图1c)。
4.雌激素受体表达≥10%的患者，中位PFS分别为22.5个月(95% CI, 14.9-29.2)和16.4个月(95% CI,11.9-18.8) (HR, 0.66;95% Cl, 0.48-0.90;P=0.012)（图1d）。
PFS其他亚组分析：
辅助内分泌治疗后＜12个月的患者，中位PFS为14.9个月(95%CI,9.4-22.5)和10.9个月(95%CI, 6.4-16.9)(未分层HR,0.75;95% CI,0.40-1.38;P=0.352)。
辅助内分泌治疗后≥12个月的患者，中位PFS分别为32.4个月(95% CI, 16.6-46.7)和16.5个月(95% Cl, 9.7-24.7)(未分层HR, 0.60;95% CI,0.36-1.00;P=0.05)。
未接受辅助内分泌治疗的患者，中位PFS分别为15.8个月(95% CI, 10.6-28.9)和16.9个月(95% CI, 11.9- 20.3)(未分层HR,0.75;95% CI,0.50-1.12;P=0.155)。
次要终点：OS
1.有意向治疗患者，HP+AI的中位OS为60.2个月(95% CI, 47.2-79.0)，而H+AI患者的中位OS为57.2个月(95% CI,45.4-未达到[NR])(分层HR,1.05;95% CI,0.73-1.52;P=0.783)(图2a)。
2.接受诱导化疗患者，中位OS分别为58.5个月(95% CI,34.0-NR)和66.2个月(95% CI, 45.4-NR)(未分层HR,1.16;95% CI,0.73-1.85;P= 0.523)(图2b)。
3.未进行诱导化疗的患者，中位OS分别为64.5个月(95% CI,46.2 nr)和53.7个月(95% CI,39.4 nr)(未分层HR, 0.88;95% CI,0.50-1.55;P=0.654)(图2c)。
4.雌激素受体表达≥10%的患者，中位OS分别为65.8个月(95% CI, 51.2 nr)和57.2个月(95% CI, 46.2nr) (P=0.900) (图2d)。
OS其他亚组分析：
辅助内分泌治疗后＜12个月的患者，中位OS为49.7个月(95% CI,27.2-64.2)和44.6个月(95% Cl, 30.0-NR)(未分层HR,1.18;95% CI,0.57-2.43;P=0.656)
辅助内分泌治疗后≥12个月的患者，中位OS分别为79.0个月(95% CI, 51.2-NR)和45.2个月(95% CI, 41.4- NR)(未分层HR,0.62;95% CI,0.32-1.23;P=0.168)
未接受辅助内分泌治疗的患者，中位OS分别为54.7个月(95% CI,33.5-NR) vs NR(95% CI, 49.6-NR)(未分层HR, 1.36;95% CI,0.80-2.31;P=0.248)。
不良反应
| 结论
1.研究最终分析时中位随访＞6年，在曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂的基础上添加帕妥珠单抗可维持PFS获益，组间OS相似。特别在在未接受诱导化疗的患者中观察到潜在的治疗效果增强。
3.研究的最终分析时未发现新的安全性问题，患者耐受性好。
4.总体而言，PERTAIN研究为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在TPBC晚期一线治疗中的作用提供了额外证据，表明经过选择后部分患者可从帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+AI治疗中获益，无需诱导化疗。
专家点评
1.作为乳腺癌分子分型中特殊的一类，三阳性乳腺癌TPBC具有什么样的疾病特征？
TPBC是HER2阳性乳腺癌的特殊亚型，约占整体乳腺癌的10%-15%。其病理特征为肿瘤组织较大，脉管系统或神经浸润明显，容易出现腋窝淋巴结和远处转移，远处转移以骨转移较为常见。中国女性中该类型乳腺癌的发病率明显高于国外，为12.6%～17.7%。与HER2过表达型乳腺癌相比，TPBC的平均发病年龄也明显较早( 48.0 岁 vs 54.3岁，P＜0.05)，PIK3CA突变率高，TP53突变率低（30%vs 69%，P<0.001），mRNA和蛋白质表达水平显著较低。超过40%的TPBC被归类为管腔A型，与其他分子亚型相比，HER2表达水平较低。HER2+是乳腺癌预后不良的独立预测因子，而HR高表达则与较好的预后有关，因此TPBC的预后在总体上优于HR-/HER2+乳腺癌与三阴性乳腺癌（TNBC），但不及HR+/HER2-乳腺癌。此外，HR+/HER2+乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）低，低免疫浸润，IgG表达低。
2.结合PERTAIN研究的最终结果分析，您是怎么看待TPBC的晚期治疗的策略？
由于TPBC中HER2和HR介导的信号通路在多个环节存在交叉，所以形成了不同于其他分子亚型的药物反应及耐药机制。然而，缺少针对TPBC的大样本随机对照临床研究，给这部分群体的治疗选择增加了争议与不确定性。因此，TPBC应进行个体化治疗，根据患者的特殊分型、肿瘤负荷、生物标志物（PIK3CA）、既往生存情况、是否存在内脏转移、肿瘤预期的生长速度以及对治疗的敏感性等因素进行综合考虑。总体而言，TPBC的晚期治疗以抗HER2治疗作为主线，靶向治疗联合化疗是主要治疗策略，维持治疗阶段可考虑靶向治疗联合内分泌治疗。而对于部分不适合化疗或进展缓慢的患者，可以考虑抗HER2与内分泌治疗。如今随着靶向药物不断发展，CDK4/6抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用以及抗体偶联药物（ADC）相继应用于临床，也为我们提供了更多探索联合给药、造福患者的机会。
刘 坚 主任医师
浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院乳腺外科主任
主任医师、硕士生导师
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常委
浙江省中西医结合学会乳腺病专业委员会常委
杭州市医学会肿瘤学分会乳腺癌学组组长
门诊时间：
周一上午（乳腺专科 专家门诊）
周二下午（乳腺诊断MDT联合门诊）
周四上午（乳腺专科 名医门诊）
周 俊 主治医师
浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院 乳腺外科
主治医师 浙大在职博士
浙江省数理医学学会循证医学专业青委 委员
杭州市抗癌协会甲乳肿瘤专业青委 副主任委员
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