编者按：KEYNOTE-355是一项随机、双盲的Ⅲ期临床研究，比较了帕博利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗治疗未经治疗、局部复发不能手术的或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的疗效。2023年ESMO BC大会上，KEYNOTE-355研究中停用帕博利珠单抗前停止化疗患者和发生免疫相关不良事件患者的治疗结局公布（191MO），肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授进行数据解读。
191MO-KEYNOTE-355:Outcomes in patients who discontinued chemotherapy before pembrolizumab and in patients with immune-mediated Aes
KEYNOTE-355研究首次探索帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC的疗效与安全性，证实帕博利珠单抗可显著改善PD-L1 CPS≥10患者的PFS，延长OS达6.9个月，ORR提高11.9%。本次会议报道了该研究中两类特殊人群：在停用帕博利珠单抗前停止化疗的患者，发生免疫相关不良事件的患者的治疗结局。
在KEYNOTE-355研究中，当患者达到持续≥24周的SD、PR或CR，则可停用化疗并继续接受两年帕博利珠单抗单药治疗，直至出现疾病进展或无法耐受的毒副反应。研究者分析了提前停用化疗患者的生存结局，与总体患者的疗效相当，且与PD-L1表达无关。
免疫联合化疗的初衷旨在通过化疗介导的免疫原性死亡促进新抗原产生，增强抗瘤免疫活性。TONIC研究中顺铂和多柔比星不仅能提升短期化疗诱导的CD8+T细胞水平，还能在纳武利尤单抗单药持续使用8周后提升肿瘤的整体免疫活性。上述两个研究结果都提示了免疫检查点抑制剂（ICI）维持治疗的价值。由化疗带来的局部免疫激活效应也解释了为何停用化疗后的疗效与肿瘤初始的CPS水平无关，化疗既已在早期完成其“激活”使命，提前停用带来的“化疗假期（Chemotherapy holiday）”更能有效缓解长疗程联合治疗的毒性，提升生活质量。
获得性免疫耐药是影响预后的重要机制，在免疫治疗敏感的NSCLC中有高达20%～44%的患者发生获得性耐药。Treg、MDSC等聚集构成的免疫抑制环境、肿瘤微环境中的T细胞终末耗竭等因素，都可能导致获得性耐药。未来仍需更多循证医学证据证实单药ICI免疫维持治疗的获益，才能将降阶方案真正用于临床。同时应积极探索克服获得性耐药的方法，探索肿瘤抗原特异性记忆CD8+T细胞与组织驻留T细胞等具有长期免疫记忆功能细胞的分化机制，联合anti-LAG3、anti-CTLA-4等协同药物，以短时程、低剂量的维持方案达到持久的疾病控制。
晚期实体瘤免疫治疗PROs数据的荟萃分析已证实ICI与其它药物的联合不影响患者的生活质量，那么免疫介导的不良反应是否会影响患者的疗效及生存？本次会议报道，KEYNOTE-355中发生免疫相关不良反应患者的中位PFS和OS优于整体人群，在PD-L1 CPS≥10组中，出现免疫介导不良事件患者的中位OS长达35个月，不良事件主要集中在甲状腺功能异常，联合组甲减发生率高达15.8%。
ICI，尤其是αPD-1/PD-1药物最易介导腺体类不良反应，激活/抑制型抗体、自身反应性T细胞和细胞因子等多种途径可共同介导甲亢/甲减。既往报道，作为最常见的不良事件，免疫治疗后出现的甲状腺功能异常与转移性黑色素瘤和鼻咽癌的总生存延长相关，神经内分泌系统对免疫治疗疗效的影响值得进一步探究。免疫介导的不良事件是免疫治疗的双刃剑，应客观看待。对于免疫介导副反应与临床结局的相关性，即便在相同瘤种中研究结果仍莫衷一是，或与副反应的延迟发生有关，需大型前瞻性试验证实。
徐莹莹教授
乳腺外科副主任教授/主任医师博士生导师
辽宁省特聘教授
中华医学会肿瘤学分会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组秘书
中国抗癌协会协会青年理事会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
中国抗癌协会转移专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤学分会副主任委员
MD Anderson Cancer Center访问学者
主持国家自然科学基金课题3项，省部级课题十余项。
荣获省部级科技进步奖5项，第九届辽宁青年科技奖。
入选中国医科大学首届“登峰学者”支持计划A层次，
入选辽宁省百千万人才工程“百”层次，
荣获辽宁省科技创新领军人才称号。
王墨之
中国医科大学附属一院乳腺外科讲师
肿瘤学博士，免疫学博士后
辽宁省医学会肿瘤学分会第十一届委员会青年委员会秘书
主持国家自然科学基金1项，省、市级课题2项
以第一作者、通讯作者发表SCI论文10余篇
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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