2023年8月17日，Annals of Oncology期刊（IF：50.5）在线发表题为“Neratinib + fulvestrant + trastuzumab for HR-positive, HER2-negative, HER2-mutant metastatic breast cancer: outcomes and biomarker analysis from the SUMMIT trial”的文章，纪念斯隆-凯特琳癌症中心/威尔·康奈尔医学院K Jhaveri为第一和通讯作者。SUMMIT研究表明，对于接受CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+、HER2突变型转移性乳腺癌（MBC），奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗治疗（N+F+T）的获益具有临床意义，基于本研究，N+F+T方案已被纳入NCCN指南。
· Ⅱ期SUMMIT篮子研究评估了以奈拉替尼为基础的治疗在携带HER2突变的实体瘤患者中的应用。
· 研究纳入57例MBC患者，接受奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗（N+F+T）的治疗方案。其中，21例患者被随机分配至F、F+T或N+F+T治疗组，每组7例患者。
· 研究结果显示，接受N+F+T治疗的患者的客观缓解率（ORR）为39%（95%CI：26%~52%），其中包括1例完全缓解和21例部分缓解。在导管（ORR：39%）和小叶（ORR：41%）MBC患者中观察到了治疗反应，这些患者中有1个或多个HER2突变或共发生HER3突变。
· 此外，从F或F+T治疗转换至N+F+T治疗后，患者的缓解结果支持了奈拉替尼三联治疗的有效性。
在没有基因扩增或过表达的情况下，大约2%的原发性乳腺癌、3%~5%的HR+MBC存在ERBB2(HER2)基因的体细胞激活突变，小叶型病理学患者的HER2突变比例进一步增高(5%~8%)。HER2突变的一个亚组，包括最常见的突变“热点（hotspot）”，已被证实具有致癌性，并与不良预后相关。由于HER2和雌激素受体 (ER) 信号通路之间的串扰，HER2突变导致内分泌治疗耐药。
研究背景
奈拉替尼（neratinib）是一种口服、不可逆、泛HER酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在HER2突变肿瘤中具有临床前期和临床活性。奈拉替尼治疗可逆转HR+、HER2突变乳腺癌细胞系和异种移植瘤的内分泌耐药。
SUMMIT试验评估了奈拉替尼联合治疗在HR+、HER2突变MBC患者中的疗效。SUMMIT采用篮式试验设计，根据之前队列的临床结果和生物标志物研究持续优化后续治疗队列。最初，18例HR+、HER2突变MBC患者接受奈拉替尼单药治疗，确认的ORR为17%，中位无进展生存期(PFS)为3.6个月。基于奈拉替尼与内分泌治疗存在协同作用的临床前数据，后续队列评估了奈拉替尼联合氟维司群(N+F)治疗(39例可评价患者)的效果。联合治疗ORR为30%，PFS延长至5.4个月。值得注意的是，MutHER临床试验（NCT01670877）评估HR+、HER2突变型MBC接受N+F治疗也得到了类似结果。
HER2信号传导增强与HER2激活改变相关，提示需要联合HER2靶向治疗，以更全面抑制HER2信号通路，最大化治疗反应。事实上，在MutHER试验中，对于5例N+F治疗后进展的患者，添加曲妥珠单抗导致3例患者获得缓解，1例患者获得长期稳定。此外，在HER2突变型肿瘤模型中，奈拉替尼+曲妥珠单抗对肿瘤生长和HER2信号通路的抑制作用强于任一药物单独使用。
研究假设与验证试验
本研究假设，奈拉替尼、氟维司群和曲妥珠单抗三联前序治疗(N+F+T)将延长HR+、HER2突变型MBC患者的临床获益时间。
为了验证这一假设，在HR+/HER2-伴HER2突变的MBC患者中开启了一个新的SUMMIT试验队列(N=78)。将既往接受过CDK4/6抑制剂治疗列为入组标准，因为CDK4/6抑制剂治疗已成为HR+MBC的标准治疗。根据监管机构的建议，纳入了一个小规模的随机对照亚组(N=21)，比较N+F+T vs. F+T vs. F治疗，以评估奈拉替尼的作用。通过对组织和/或血浆样本DNA和RNA进行二代测序(NGS)、免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)，回顾性地探索了治疗反应的基因组决定因素、HER2表达水平和获得性耐药机制。
研究设计
研究人群
开放标签、单臂、多队列、Ⅱ期、SUMMIT试验(NCT01953926)在国际23个中心进行。患者年龄≥18岁，ECOG体能评分为0-2，组织学证实为HR+/HER2-（机构报告 HER2 IHC 0 或1+，或IHC 2+/FISH未扩增），通过当地/机构检测评估为 HER2 激活突变的MBC。所有患者既往均接受过 CDK4/6抑制剂治疗。
治疗方案
患者接受N+F+T治疗：
前2个周期口服奈拉替尼240 mg/天。强制性洛哌丁胺预防，此后根据需要用药；
在第1周期的第1、15和29天肌内注射氟维司群500 mg，此后每4周一次；
静脉给予曲妥珠单抗 8 mg/kg的初始剂量，然后6 mg/kg，每3周一次）。
或F+T治疗：
在第1周期的第1、15和29天肌内给予氟维司群500 mg，然后每4周一次；
静脉给予曲妥珠单抗 8 mg/kg的初始剂量，然后6 mg/kg，每3周一次）。
或F单药治疗：
在第1周期的第1、15和29天肌内给予氟维司群500 mg，然后每4周一次
患者接受治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。
在小规模随机对照试验中，患者以1:1:1的比例随机接受F单药、F + T或N + F + T治疗，按既往转移性疾病治疗线数（≤2线 vs. > 2线）和既往氟维司群治疗线数（是 vs 否）分层。最初接受F + T或氟维司群单药治疗的患者可在临床和/或影像学进展时交叉至三联治疗。
疗效终点
疗效终点包括研究者评估的ORR、临床获益率(RECIST 1.1)、缓解持续时间和PFS。基线采集血浆和/或福马林固定石蜡包埋样本；治疗期间和结束后收集血浆。通过二代测序分析提取的DNA。
主要结果
在接受N+F+T方案的57例患者中，研究者评估的ORR（确认的完全缓解 [CR] 或部分缓解 [PR]）为39%（95%CI：26%~52%），包括1例 CR 和21例PR（图1）。临床获益率（CBR；经证实的CR或PR，或SD≥24周）为54%(N = 31/57)，中位缓解持续时间 (DOR) 为14.4个月 (95%CI：6.4~21.7)，中位 PFS 为8.3个月 (95%CI：6.0~15.1)。
图1 肿瘤较基线的最佳变化以及相应的组织学和中心生物标志物分析
在随机分配至N + F + T组的7例患者子集中，ORR为29%(N = 2/7)。在氟维司群单药治疗组或F + T组中均未观察到 CR 或PR。4例接受F+T治疗疾病进展的患者交叉至N+F+T；其中1例患者随后达到经证实的PR(25%)。氟维司群治疗后进展并交叉至N+F+T的6例患者中的2例 (33%) 达到经证实的PR（图2）。
图2 随机分配至F+T组或F组患者交叉至N+F+T组前后的治疗持续时间和最佳缓解
导管和小叶MBC患者接受N+F+T治疗的获益相似（表1）。
小叶 MBC 患者：
ORR为41%(95%CI：22~61；N = 11/27)；
中位 DOR 为14.4个月 (95%CI：5.0~21.7)；
CBR为52%(95%CI：32~71；N = 14/27)；
中位 PFS 为8.3个月 (95%CI：4.2~18.0)。
导管 MBC 患者：
ORR为39%(95%CI：20~62；N = 9/23)
DOR为14.3个月（95%CI：4.1~不可估计）
CBR为61%(95%CI：39~80；N = 14/23)，
中位 PFS 为8.3个月 (95%CI：4.3~18.6)。
表1 组织学或HER2 突变患者接受来那替尼 + 氟维司群 + 曲妥珠单抗治疗的疗效
V777L HER2激酶结构域突变患者的ORR为63%（N =5/8），L755S为24%（N =4/17），其他激酶结构域错义突变患者为33%（N =3/9）（表1）。外显子20插入突变患者的ORR为42%（N =5/12），细胞外结构域S310F突变患者的ORR为33%（N =1/3），可稳定含HER2的二聚体，是报告对HER2抗体治疗有反应的唯一HER2突变。有趣的是，尽管肿瘤携带L755S的患者缓解率较低，但其中位PFS为15.1个月。最后，80%（N =4/5）双重激活HER2突变患者有证实的缓解。
ctDNA测序发现了获得性HER2突变和其他基因突变，包括PIK3CA，这为进一步的精准靶向治疗提供了可能。
接受N+F+T、F+T和F单药治疗的患者中，分别有93%(N = 53/57)、29%(N = 2/7) 和0例发生任何级别腹泻。N+F+T组53%(N = 30/57) 的患者发生3级腹泻，F+T或氟维司群单药治疗组未观察到3级腹泻。对于N+F+T，3级腹泻通常发生在治疗开始后早期（至3级腹泻的中位时间为8天；IQR：4~32 天），且为一过性（中位累积持续时间为4天；IQR：2~10天）。在腹泻患者中，分别有27例和13例患者通过中断给药和降低剂量进行管理；仅2例患者退出治疗。
小结
N+F+T在大量预治疗的携带HER2激活突变的HR+ MBC患者中显示出令人鼓舞的临床疗效。与此结果一致，最近NCCN指南支持以奈拉替尼为基础的联合治疗用于该分子定义的患者人群。此外，入组本试验的16例患者在从存档活检中提取的DNA中显示HER2突变，证实这些致病性改变在肿瘤进展早期出现。这意味着随着未来NGS的早期利用增加，从而在乳腺癌诊断或内分泌耐药时增加HER2突变的检测。本文结果支持未来在HR+、HER2突变早期乳腺癌患者中检测基于奈拉替尼的联合治疗。
Jhaveri K, Eli LD, Wildiers H, et al. Neratinib + fulvestrant + trastuzumab for HR-positive, HER2-negative, HER2-mutant metastatic breast cancer: outcomes and biomarker analysis from the SUMMIT trial. Ann Oncol. 2023 Aug 17:S0923-7534(23)00800-1. doi: 10.1016/j.annonc.2023.08.003. Epub ahead of print.
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