乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤,其中HR+/HER2-乳腺癌约占全部乳腺癌的65%-70%[1]。幸运的是,HR+/HER2-乳腺癌使用内分泌辅助治疗的生存预后较好。随着内分泌治疗的广泛应用,内分泌耐药成为临床上面临的棘手问题。
目前,对于内分泌耐药HR+/HER2-乳腺癌,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是一线优选,若进展则选用其他靶向药物或进行化疗[2],但内分泌耐药后的治疗选择生存期仍然有限,为解决内分泌耐药后如何选择治疗方案的问题,学界进行了多方面的探索。抗体药物偶联物(ADC)被称为“魔法子弹”,可特异性靶向表达靶抗原的肿瘤细胞,从而精准打击肿瘤细胞。而Trop-2是ADC的热门靶点,在所有乳腺癌亚型中均高表达,在正常的组织中表达较低[3]。Trop-2 ADC是一种极具潜力的用于内分泌耐药后的靶向治疗。
本次欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报道了新型Trop-2 ADC Dato-DXd的关键性III期临床研究TROPION-Breast01的结果(摘要号:LBA11),为内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新选择[4]。
为此,本期特邀河北医科大学第四医院耿翠芝教授结合领域现状,点评本次数据,展望HR+乳腺癌治疗前景。
本期特邀专家——耿翠芝 教授
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会常委
河北省乳腺癌专业委员会主任委员
TROPION-Breast01关键研究数据公布[4]
为内分泌耐药后治疗带来新选择
值得注意的是,TROPION-Breast01研究的入组人群中,既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者占82%,100%是化疗经治的后线患者,是既往临床上治疗选择非常有限的人群。
TROPION-Breast01研究入组人群基线情况结果显示,Dato-DXd相比ICC治疗内分泌耐药或既往经1-2线化疗治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌BCIR评估的PFS为6.9个月 vs. 4.9个月,HR=0.63(95%CI 0.52-0.76);INV评估的PFS为6.9个月 vs. 4.5个月,HR=0.64,(95%CI 0.53-0.76)。无论是BICR还是INV评估的PFS都一致显示,Dato-DXd可显著延长患者PFS。
TROPION-Breast01研究PFSDato-DXd组的ORR为36.4%,而ICC组为22.9%。值得注意的是,在多线经治的患者中,使用Dato-DXd治疗有0.5%患者可达到完全缓解(CR)。可见相较于化疗,Dato-DXd对疾病控制的效果更佳。OS数据尚不成熟,但观察到Dato-DXd组疗效更优的获益趋势。
TROPION-Breast01研究缓解情况和生存在安全性方面,Dato-DXd组主要是1-2级治疗相关不良事件(TRAE)。接受Dato-DXd治疗的患者≥3级TRAEs发生率为21%,而ICC组为45%,Dato-DXd的≥3级TRAEs仅为ICC组的一半。Dato组和ICC组因TRAEs导致减量的发生率为21% vs. 30%,因TRAEs导致中断治疗的发生率为12% vs. 25%。化疗组出现1例因TRAEs导致死亡。
TROPION-Breast01研究总体安全性情况Trop-2 ADC研究盘点
SKB264目前尚处于I/II期临床研究阶段。而Dato-DXd、SG均公布了III期临床研究结果。
* 不同药物之间的非头对头研究,研究结果不可直接比较Dato-DXd治疗前景广阔,或将改变乳腺癌生存结局
HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。随着CDK4/6抑制剂在临床普及,CDK4/6抑制剂原发性或继发性耐药成为临床亟需解决的问题。TROPION-Breast01研究入组人群中纳入了较高比例的既往使用过CDK4/6抑制剂患者,占82%。在这部分CDK4/6抑制剂经治的患者中,Dato-DXd可降低疾病进展/死亡风险38%(HR=0.62)。这无疑为CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-乳腺癌患者提供较好的治疗选择。
在另一项针对不可切除局部晚期或转移性TNBC一线治疗的多中心、多臂、开放标签Ib/II期BEGONIA研究中,Dato-DXd联合度伐利尤单抗展现了较好的治疗数据。其中,队列7入组62例患者,无论PD-L1和Trop-2表达状态。结果显示,确认的ORR为79%,CR率为10%,中位缓解持续时间为15.5个月,中位PFS为13.8个月。需注意的是,入组患者中87%患者为PD-L1低表达。这意味着对于PD-L1低表达的TNBC患者,ADC联合PD-1抑制剂是一种有潜力的治疗方案,未来或将进一步延长患者的生存期,改善生活质量[9]。
随着ADC时代的到来,越来越多的药物可供选择, Dato-DXd单药或联合治疗给HR+/HER2-乳腺癌、TNBC带来有希望的治疗方案,填补了临床治疗的空白。未来如何进行不同靶点的ADC的区隔,如何进行ADC耐药后的选择都是值得探讨和研究的方向,相信未来Dato-DXd的临床试验能够带来更多令人惊喜的结果,为乳腺癌患者带来生存新希望。
参考文献
[1] Huppert, Laura A et al. CA: a cancer journal for clinicians vol. 73,5 (2023): 480-515.
[2] 张胡云龙,等.中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(8):854-865.
[3] Cardillo, Thomas M et al. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 17,10 (2011): 3157-69.
[4] Aditya Bardia et al. 2023 ESMO LBA11.
[5] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 4. 2023
[6] Rugo HS, et al. J Clin Oncol. 2022 Aug 26:JCO2201002.
[7] Sara M. Tolaney, et al. 2023 ASCO 1003 Oral Abstract Session.
[8] Rugo, Hope S et al. Lancet (London, England) vol. 402,10411 (2023): 1423-1433.
[9] 2023 ESMO,378MO.
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