CDK4/6抑制剂 (CDK4/6i)的问世彻底改变了HR 乳腺癌的治疗格局，在晚期阶段，对于不伴有内脏危象的患者，CDK4/6i联合内分泌治疗 (ET)已经基本取代了化疗(CT)，站稳了一线治疗首选方案的地位。随后CDK4/6i开始了在早期乳腺癌中的探索，比如在高复发风险HR 乳腺癌辅助内分泌治疗过程中使用CDK4/6i进行强化治疗，初见成效，给这些患者带来了一道曙光。
那么对于初诊局部晚期的HR 乳腺癌，我们知道由于新辅助内分泌治疗存在起效慢、疗效欠佳、术后需要辅助化疗与否等诸多问题，大多临床医生仍然会选择新辅助化疗或靶向治疗。CDK4/6抑制剂是否会打破HR 乳腺癌术前新辅助治疗的格局，在前不久结束2021 ESMO BC大会上更新了NeoPAL试验的最终分析及生存数据结果，给我们带来了一丝惊喜。
研究内容
研究设计：NeoPAL (NCT02400567)是第一个评估采用CDK4/6i ET对比化疗用于高危局晚期乳腺癌的前瞻性、多中心、随机、平行、非对照的II期研究。
入组人群：2015年2月至2016年11月期间来自于法国和比利时22个中心的106名ER ，HER2-，淋巴结阳性的II-III期绝经后女性乳腺癌患者，用Prosigna@ test (PAM50)排除non-Luminal型，筛选出Luminal A且N 或Luminal B型患者。
新辅助治疗分组情况：以1:1比例随机分配到哌柏西利 来曲唑组 (LETPAL)VS化疗组(CT)，新辅助治疗时长共19周，随后进行乳房手术。
主要研究终点为残留肿瘤负荷 (RCB)。
次要终点包括临床反应率、保乳率，无进展生存期 (PFS)和无侵袭性疾病生存期(iDFS)。
入组人群特征:
研究结果
主要终点：RCB 0-1：LETPAL组VS CT组：(4/52) (7.7％, 95％CI:0.4~14.9)VS (8/51) (15.7％, 95％CI: 5.7~25.7), 两组RCB 0-1的结果几乎相同 (κ一致性检验= 0.792, 95％CI: 0.36~1.00)。
次要终点：超声评估的临床反应率 (CR PR SD)与最终实行保乳手术率：两组的研究结果接近。
次要终点：中位随访40.4月
40个月PFS率
LETPAL组 VS CT组：86.7% (78.0-96.4) VS 87.2% (78.1-97.4), HR=1.01; 95%CI: 0.36～2.90, P=0.98。两组未见显著性差异。
40个月iDFS率
LETPAL组 VS CT组：HR= 0.83; 95%CI: 0.31~2.23, P=0.71。两组未见显著性差异。
其中进展的患者更多出现在化疗组，而死亡病例更多出现在LETPAL组。
不良反应
LETPAL组：最主要的不良反应是中性粒细胞减少，疲劳和潮热，虽未出现粒缺发热，但16例患者因不良反应而哌柏西利减量，2例患者停用哌柏西利。
化疗组：不良反应的发生率是LETPAL组的两倍，其中12例患者出现粒缺发热。
在高危LuminalA和LuminalB型患者中，新辅助LETPAL组和CT组相比，病理反应率（RCB 0-1）两者无显著性差异，且有效果相当的临床反应率和保乳手术率。
40 个月的PFS与iDFS，LETPAL组和CT组同样没有显著性差异。
LETPAL组中CDK4/6i的加入提高疗效的同时，也增加一定的不良反应及经济成本。
研究不足：
主要研究终点RCB并不是新辅助内分泌治疗的最佳评价指标。
化疗组的方案(FEC*3-T*3)并不是目前新辅助化疗的金标准。
LETPAL组术后未达到RCB0-1的患者(23/52)采用化疗以强化治疗，一定程度影响该研究PFS与iDFS的结果。
【问题一】：2021年ESMO BC大会上更新了NeoPAL试验的最终分析及生存数据结果，结合既往临床研究，您如何看待在局晚期HR 乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗中加入CDK4/6i的应用前景？
刘坚教授：以往由他莫昔芬或芳香化酶抑制剂为主要药物的新辅助内分泌治疗在适应患者的筛选、疗效慢、预后的评判及治疗规范等方面存在诸多争议，因此一直没有得到广泛的应用与推广。NeoPAL是第一个评估在高危Luminal型患者新辅助治疗中采用CDK4/6i ET对比化疗的研究，主要研究终点RCB两组均不高，但无显著性差异，其他研究终点，包括临床反应率、保乳率、40个月PFS与iDFS等也未见差异，因此，该研究提示我们，在局晚期HR 乳腺癌的新辅助内分泌治疗加入CDK4/6i后展现出不劣于化疗的临床疗效和生存结果，有望成为替代或补充新辅助化疗的一种安全有效方案。目前关于CDK4/6i联合内分泌新辅助治疗的前瞻性临床研究陆续开展进行中，研究的结果将指导我们把每个可选的药物与优效方案用到最好，精准决策，为患者争取最大生存获益。
【问题二】：与新辅助化疗不同，新辅助内分泌治疗后病理缓解率较低，采用pCR来预测疗效与预后存在诸多问题，您认为哪些客观指标能有效评判新辅助内分泌治疗疗效与预后？
刘坚教授：新辅助内分泌治疗疗效的评判目前仍处于摸索阶段，尚无共识性的指南或推荐。影像学上病灶的缩小、pCR率、Ki67指数下降、保乳率等都是目前在临床上常用的客观指标，但回顾既往研究，单独一个指标是无法有效预测疗效。因此，本研究采用残留肿瘤负荷（RCB）、临床反应率、保乳率，Ki67变化、术前内分泌治疗指数（PEPI）等多个指标综合预测疗效，而且还用PAM50筛选出真正Luminal型乳腺癌患者作为CDK4/6i联合新辅助内分泌治疗的最合适的人群。此外还有其他研究发现21基因检测也有一定应用前景，低复发风险评分者（＜11分）与高复发风险评分者（＞25）相比，对新辅助内分泌反应率显著提高。因此，目前还需要更多临床研究来探索新辅助内分泌治疗的最佳预测指标。
刘 坚 教授 主任医师
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