万众期待的美国临床肿瘤学会ASCO于美国时间6月4日正式召开，开幕的第一天内容就相当精彩！
荣昌首创ADC药物RC48挑战HER2低表达人群：mPFS为5.7个月
超过55%的乳癌患者属于HER2低表达人群，往往被归类于内分泌型乳癌或三阴乳癌，在治疗上也鲜有进行抗HER2的治疗。荣昌生物自主研发的RC48是我国第一个进入临床研究的抗体偶联（ADC）药物，挑战了HER2高低表达全人群。
C001 CANCER是一项3 3剂量递增研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg / kg），共入组33例HER2阳性患者；C003 CANCER是一项开放标签、3个剂量队列（1.5、2.0和2.5 mg / kg，Q2W）Ib期研究，对两项研究进行了汇总分析以评估疗效和安全性。
在数据截止时（2020年12月31日），118名女性乳腺癌患者被登记并接受RC48-ADC治疗。70例患者（59.3%）为HER2阳性，48例患者（40.7%）为HER2低表达。基线时，77例患者（65.3%）发生肝转移，47例患者（39.8%）之前已接受了至少3次化疗。在HER2阳性亚组中：
1.5mg/kg剂量的ORRs为22.2%（95%CI：6.4%、47.6%）；
2mg/kg剂量的ORRs为42.9%（95%CI：21.8%、66.0%）；
2.5mg/kg剂量的ORRs为40.0%（95%CI：21.1%、61.3%）。
1.5mg/kg组的MPFS为4.0个月（95%置信区间为2.6、7.6）；
2mg/kg组的MPFS为5.7个月（95%置信区间为5.3、8.4）；
2.5mg/kg组的MPFS为6.3个月（95%置信区间：4.3、8.8）。
在HER2低表达亚组中，ORR和mPFS为39.6%（95%CI：25.8%、54.7%）和5.7个月（95%CI：4.1、8.3）。IHC2/FISH患者的ORR和mPFS分别为42.9%（15/35）和6.6个月（95%置信区间：4.1,8.5）。
常见治疗相关不良事件(TRAE)为AST增加（64.4%），ALT增加（59.3%），感觉低觉不足（58.5%），白细胞数量减少（48.3%），中性粒细胞数量减少（47.5%）；大多数严重程度为1-2级。中性粒细胞计数减少（16.9%），GGT增加（12.7%），疲劳（11.9%）为3级及以上。
总结：RC48-ADC在HER2阳性和HER2低表达亚组中表现出一致的疗效。2.0mg/kgQ2W的剂量比其他剂量水平显示出更有利的受益风险比。
随访30个月，图卡替尼三联体显著改善HER2 患者OS达5.5个月
图卡替尼(TUC)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对HER2有高度特异性。在HER2CLIMB研究中评估了曲妥珠单抗 卡培他滨±图卡替尼用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
HER2CLIMB(NCT02614794)是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照试验，针对局部晚期或转移性HER2 乳腺癌，既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1的患者，包括未治疗、治疗稳定或治疗进展的BM患者。共有612例患者按2:1随机接受图卡替尼300 mg BID 曲妥珠单抗 卡培他滨或安慰剂 曲妥珠单抗 卡培他滨。
经过30个月的随访，图卡替尼组得到了显著的OS改善5.5个月（24.7个月vs19.2个月，HR0.73）。
最常见（超过20%）的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、AST升高、ALT升高和皮疹。
总结：图卡替尼是第一个针对既往接受过治疗的转移性HER2 乳腺癌患者（不管是否伴有脑转移）显示出PFS和OS改善获益的HER2 TKI联合疗法，在2020年4月17日首次获得FDA批准。对于转移性HER2 乳腺癌患者，尤其是脑转移患者是一项重大研究进展，首次拥有了明确具有生存期改善获益的新疗法。
sacituzumab govitecan治疗三阴乳癌：将死亡风险降低59%
sacituzumab govitecan（Trodelvy）是一种靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。4月8日，FDA正式批准sacituzumab govitecan用于治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的患者，这些患者先前曾接受过2种及以上全身疗法，其中至少1例用于转移性疾病。该获批就是基于3期ASCENT研究数据。
ASCENT研究共纳入了529例不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者，研究者以1：1的比例随机分配，在21天周期的第1天和第8天（n = 267）接受SG 10 mg / kg的静脉输注（n = 267）或TPC标准化疗（n = 262）。在本次ASCO大会中，更新了其研究结果，在此前只接受过一种全身性治疗的转移性患者亚群中：
SG将患者疾病或死亡风险降低59%（HR: 0.41; 95% CI: 0.22-0.76），PFS为5.7个月vs1.5个月；
将患者的总生存期延长到10.9个月，化疗组为4.9个月 (HR：0.51；95% CI：0.28-0.91)；
同时还观察到SG表现出更高的ORR（30%vs3%）和CBR（42%vs6%）。
在安全性方面，这一患者亚群的表现与此前的报告一致。
总结：由于很多患者在接受化疗之后疾病迅速进展，因此sacituzumab govitecan作为二线疗法治疗转移性患者让中位总生存期翻倍，结果意义重大！值得一提的是，它已经在中国获批进行3期临床试验，治疗接受过至少2线既往治疗的转移性三阴性乳腺癌和晚期尿路上皮癌。
广谱抗癌药ARX788在HER2阳性乳癌患者中ORR超过50%
ARX788是Ambrx/浙江医药联合开发的HER2定点偶联ADC药物，在HER2阳性、HER2低表达和T-DM1耐药肿瘤中表现出良好的活性，在本次ASCO大会上评估了788ARX在晚期实体肿瘤中的安全性、抗肿瘤活性和PK的第一期临床数据。
分别有69例和43例重度预治疗实体瘤患者参加ACE-Breast-01和ACE-Pan tumor-01试验（包括乳腺癌、胃/GEJ、NSCLC、卵巢、尿路皮、胆道、子宫内膜和唾液腺癌）。在1.5mg/kg队列中，ACE-Breast-01和ACE-Pan tumor-01的ORR分别达到了74%（14/19）和67%（2/3），DCR值为100%。其中ARX788在45例中位经历过6次先前治疗的Her2阳性乳腺癌患者中，ORR达到了50%~60%，其中1.5mg/kg剂量组的客观反应率达到了74%。
总结：5 月 18 日，CDE 官网已将ARX788拟纳入突破性疗法，用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。ARX788作为二代靶向HER2的抗体偶联物，在经历中位数6线治疗的乳腺癌患者中ORR还能超过一半，如果成功上市，相信将拯救不少TDM1耐药患者。
奥拉帕利挺进BRCA早期乳腺癌，将死亡风险降低86%
PARP 抑制剂 (PARPi) 通过合成致死性靶向具有同源重组修复缺陷的癌症。在2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于治疗既往经治进展的gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者。尽管接受了（新）辅助化疗，gBRCA早期乳腺癌患者的复发率依然很高，还需要新的辅助治疗。
OlympiA 是一项随机、双盲、III期临床试验，旨在评估奥拉帕利对比安慰剂，在临床病理高危、HER2阴性、BRCA1或BRCA2生殖系突变致病或致病变种的早期乳腺癌患者辅助治疗中的有效性和安全性。入组患者接受过局部治疗和新辅助或辅助化疗。患者按1：1比例随机分配到两组，分别接受口服奥拉帕利或安慰剂1年治疗。主要终点为无浸润性疾病生存期（iDFS）。
平均随访2.5年后结果显示：奥拉帕利组和安慰剂组的3年iDFS率分别为85.9%和77.1%（差异8.8%；95% CI：4.5-13.0；浸润性疾病或死亡的HR为0.58；99.5% CI：0.41-0.82；P<0.001）。奥拉帕利组和安慰剂组的3年无病生存率分别为87.5%和80.4%（差异7.1%；95% CI 3.0-11.1；无远处复发疾病或死亡的HR为0.57；99.5%CI：0.39-0.83；P<0.001）。3年OS率分别为92.0% 和 88.3%（差异 3.7%；95% CI 0.3%，7.1%）。
AE 与标签一致。> 1% 接受奥拉帕利治疗的患者中≥3级AE是：贫血 (8.7%)、中性粒细胞减少 (4.8%)、白细胞减少 (3.0%)、疲劳 (1.8%) 和淋巴细胞减少 (1.2%)。
总结：完成局部治疗或新辅助治疗后的接受奥拉帕利治疗可以显著改善患者IDFS和DDFS，并且在gBRCAm和高危HER2阴性乳腺癌患者中具有可接受的毒性。
参考资料
ASCO 2021
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