美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是代表世界学术水平和权威性最高的全球顶级临床肿瘤会议。2021年ASCO年会于6月4日~8日以线上会议的形式召开。晚期乳腺癌口头报告专场上，PALOMA-3研究更新了随访6年以上的生存数据。在既往PALOMA-3研究的PFS更新结果中已经证实哌柏西利可以带来显著的临床获益，并且基于PFS结果，哌柏西利于2016年获FDA批准联合氟维司群治疗既往经内分泌治疗的HR /HER2-晚期乳腺癌，而本次6年随访结果的更新，再次证实哌柏西利可以持续带来生存获益，为既往经内分泌治疗的HR /HER2-晚期乳腺癌书写长生存奇迹。本期特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授畅谈PALOMA-3最新OS结果，解读哌柏西利长生存背后的故事。
目的
PALOMA-3研究是哌柏西利（PAL） 氟维司群（FUL）对比安慰剂（PBO） 氟维司群（FUL）治疗HR /HER2-晚期乳腺癌（ABC）的随机双盲3期研究。中位随访44.8个月时，两组的中位总生存期（OS）分别是34.9个月 vs 28.0个月（HR = 0.814），本次报道更长时间随访的OS结果。
方法
521名既往接受过内分泌治疗的HR /HER2-ABC患者，2:1随机接受PAL FUL或PBO FUL治疗，主要终点是研究者评估无进展生存期（PFS），关键次要终点是总生存期（OS）。
图1. PALOMA-3研究设计
结果
中位随访时间超过6年后，PAL FUL的生存获益持续，两组的OS分别为34.8个月和28个月，HR达到0.81，P=0.0221，死亡风险降低19%（图2）。PAL FUL组和PBO FUL组的5年OS率分别是23.3%和16.8%。
图2. 中位随访73.3个月，PALOMA-3研究的OS分析
除了原发内分泌耐药和既往接受过化疗的患者外，大多数亚组患者都可从PAL FUL治疗中获益（表1）。
表1. 意向治疗（ITT）人群亚组分析
在既往未接受过化疗的患者中，PAL FUL组和PBO FUL组的OS分别39.3个月和29.7个月（HR=0.72，P=0.008），OS绝对获益达到9.6个月，降低死亡风险28%（图3）。
图3. 既往接受/未接受化疗患者的OS分析
循环肿瘤DNA（ctDNA）分析结果显示哌柏西利联合氟维司群用于既往ET经治的患者，OS获益程度与ESR1、PIK3CA和TP35突变状态无关。两组临床研究后分别有7.5%和22.2%患者接受CDK4/6抑制剂治疗。安全性方面，没有观察到新的安全信号（表2）。
表2.常见的不良事件报道
结论
经过中位6年以上随访，PAL FUL为内分泌治疗进展后的HR /HER2-ABC患者带来有临床意义的OS改善。
专家点评
曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
HR /HER2-是乳腺癌最常见的亚型。PALOMA等系列研究中，CDK4/6抑制剂可显著改善HR /HER2晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），因此国内外权威指南一致推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR /HER2-晚期乳腺癌患者的一二线标准治疗，开启了HR 乳腺癌的靶向治疗新时代。今年ASCO上，PALOMA-3研究再次更新了随访超过6年的生存数据，结果显示作为全球范围内第一个上市的CDK4/6抑制剂，哌柏西利依旧保持着显著的生存优势，再一次证明了CDK4/6抑制剂哌柏西利可以为大多数患者带来长期、显著的生存获益。
哌柏西利可通过细胞周期阻滞而抑制细胞增殖，并在内分泌治疗耐药细胞模型中显示出良好抗肿瘤活性，和氟维司群具有协同作用。PALOMA-3研究中位随访44.8个月时，两组的中位OS分别是34.9个月 vs 28.0个月，死亡风险降低19%。中位随访73.3个月后，两组的中位OS分别是34.8个月和28.0个月，死亡风险降低19%，哌柏西利 氟维司群和安慰剂 氟维司群的5年OS率分别是23.3% vs 16.8%，哌柏西利的生存改善优势继续保持。两组后续治疗存在交叉，安慰剂组有22.2%的患者接受了CDK4/6抑制剂的治疗，尽管如此，哌柏西利组患者依旧有OS改善，证明哌柏西利的生存优势，且哌柏西利安全性良好，长期随访未带来新的安全信号。
亚组分析显示，大多数亚组患者获益一致。结合2020年欧洲肿瘤内科年会（ESMO）公布的亚组分析结果，可以初步确定一般情况较好，内分泌治疗敏感，未接受过化疗的患者是使用哌柏西利治疗的优势人群，可获得显著延长的OS，因此对于HR /HER2-晚期乳腺癌患者应该一线治疗首选CDK4/6抑制剂，以更好的延长患者的PFS和OS。本次会议上公布了ctDNA分析结果，基因分析结果进一步明确哌柏西利的生存获益与ESR1、PIK3CA和TP53突变无关。
在CDK4/6抑制剂治疗数据中，尽管3个CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效接近，均降低患者疾病进展风险50%，降低死亡风险20%~30%，但相对于MONARCH-2研究和MONALEESA-3研究中患者未经针对晚期疾病的化疗，PALOMA-3入组了更多后线治疗人群，疾病严重程度相对较重，患者允许既往一线化疗，并允许纳入经晚期多线治疗后的患者。从目前更新OS结果而言，PALOMA-3研究数据最为成熟，显示出哌柏西利的长生存优势，再度证实哌柏西利是HR /HER2-晚期乳腺癌患者的一二线治疗首选。期待后续分析可以带来更多的亮点，哌柏西利继续书写长生存奇迹。
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