范蕾教授深度解读TNBC和HR 晚期乳腺癌研究进展。
2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）于6月4日-6月8日以线上会议的形式召开。本次大会上乳腺癌领域多项重磅研究结果公布，其中针对“起病急、进展快、预后差”的三阴性乳腺癌（TNBC）的研究进展成为关注的焦点。医学界肿瘤频道特别邀请复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授为我们线上直播解读TNBC以及激素受体阳性（HR ）晚期乳腺癌研究更新要点。
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TNBC研究进展
研究表明，5%-10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变，其中乳腺癌易感基因（BRCA）突变占15%。BRCA包括BRCA1和BRCA2，二者均属于抑癌基因，BRCA1/2编码的蛋白作用于多种细胞生命活动过程，包括DNA损伤修复、基因转录调控和细胞周期调节等。
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂通过阻断PARP介导的单链DNA损伤修复，造成同源重组修复缺陷的肿瘤细胞特异性死亡，可以起到“协同致死”的抗肿瘤作用。而BRCA基因突变是造成肿瘤细胞同源重组修复缺陷的最常见原因。PARP抑制剂奥拉帕利已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗携带胚系BRCA突变（gBRCAm）、且人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌患者。
OlympiA研究是第一个将PARP抑制剂用于早期乳腺癌辅助治疗的III期临床研究，在全球入组了1836名携带gBRCAm且接受标准新辅助/辅助和手术治疗后存在高危复发因素的早期乳腺癌患者。研究共纳入四类高复发风险人群：⑴ HR /HER2-患者，≥4个淋巴结阳性（pN2）并接受手术和辅助化疗；⑵ HR /HER2-患者，接受新辅助化疗和手术后未达到病理完全缓解（pCR），且CPS&EG评分≥3分；⑶ TNBC患者，腋窝淋巴结阳性（≥pN1）或腋窝淋巴结阴性（pN0）但肿瘤＞2cm（≥pT2），接受手术和辅助化疗；⑷ TNBC患者，接受新辅助化疗和手术后未达到pCR。
患者按1:1随机分配至奥拉帕利组或对照组。在标准治疗的基础上（HR 患者接受内分泌治疗)，奥拉帕利组接受1年的奥拉帕利辅助治疗（300mg bid），对照组接受1年的安慰剂治疗（300mg bid）。研究主要终点为无浸润性疾病生存期（iDFS），次要终点包括总生存期（OS）、远端无病生存期（DDFS）、新发乳腺癌/卵巢癌、生活质量及安全性等。
研究设计
中位随访2.5年后进行的第一次中期分析显示，奥拉帕利组相比对照组显著改善3年iDFS，（85.9% vs. 77.1%，HR=0.58；99.5% CI：0.41 - 0.82；P<0.001），奥拉帕利降低患者浸润性肿瘤复发或死亡风险达到42%，绝对获益达到8.8%。
3年iDFS结果
次要研究终点方面，奥拉帕利组发生远端肿瘤复发的患者比例显著更低，两组3年DDFS分别为87.5% vs. 80.4%（HR=0.57；99.5% CI：0.39 - 0.83；P<0.001）。
3年DDFS结果
两组3年OS率为92.0% vs. 88.3%，奥拉帕利降低32%死亡风险（HR=0.68；99% CI：0.44 -1.05；P = 0.024）。尽管没有达到预设的统计学显著差异水平（中期分析需P＜0.01），但OS获益的趋势明显，随着随访时间的延长可能会更加显著。
3年OS率
安全性方面，奥拉帕利组常见不良反应为恶心、呕吐、头疼等。发生率超过1%的3级或以上不良反应包括疲劳、贫血、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。整体不良反应可控。
安全性数据
范蕾教授总结，对于携带gBRCAm且接受标准新辅助/辅助和手术治疗后存在高危复发因素的早期乳腺癌患者，奥拉帕利辅助治疗可以显著降低局部复发和远处转移风险，治疗相关毒性可以被患者所接受，患者生活质量未受到严重影响。
▍FUTURE-C-PLUS研究-三药联合治疗转移性TNBC II期研究
复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队通过庞大的基因数据分析，提出了TNBC的“复旦分型”，即免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）和间质型（MES）。
FUTURE-C-PLUS研究是由邵志敏教授牵头的一项前瞻性单臂II期研究，纳入46例患有未经手术治疗的IM亚型局部晚期或转移性 TNBC患者。符合条件的患者接受了卡瑞利珠单抗（200 mg iv，d1, 15，q4w），白蛋白紫杉醇（100 mg / m2 iv，d1、8、15，q4w）和Famitinib（20 mg po qd，d1-28，q4w）治疗，直至疾病进展，患者退出治疗或出现不可接受的毒性作用。主要研究终点是根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）。
研究设计
本次大会公布的研究结果显示，ITT（意向治疗人群）的ORR达到了81.3%，PP（符合方案人群）的ORR达到了84.8%，不仅优于诸多化疗方案，也优于Impassion130研究方案。
研究结果
生物标志物分析表明，NGS基线体细胞的突变（BACA1、KAT6A、PKD1）可能预测治疗反应。
生物标志物分析
安全性方面，3 级或 4 级不良反应发生率为50%，主要是与化疗相关的毒性反应。没有报道与治疗有关的死亡事件。
安全性数据
范蕾教授表示，Future-C-Plus 研究中基于分子亚型的三药联合（化疗 免疫 TKi）治疗模式的ORR数据可喜，无进展生存期（PFS）未成熟但令人期待。
▍Impassion130研究—PD-L1以外的生物标志物分析
IMpassion130研究旨在探讨阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于转移性TNBC一线治疗的疗效，结果显示阿替利珠单抗 白蛋白紫杉醇可以给PD-L1阳性转移性TNBC患者带来OS获益。本次大会上IMpassion130研究公布了PD-L1以外的生物标志物分析结果。
研究根据CD8 IHC将患者分为免疫炎症型、免疫豁免型和免疫荒漠型，分析结果显示免疫炎症型和免疫豁免型可以从阿替利珠单抗治疗中获益。
根据CD8 IHC分型结果
对通路分析发现，在PD-L1阳性患者中，使用抗血管生成治疗可能增加免疫治疗活性。
与免疫治疗活性相关的通路
HR 晚期乳腺癌研究进展
PALOMA-3是一项全球性、随机双盲安慰剂对照临床研究，旨在探索细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂哌柏西利联合氟维司群在HR /HER2-内分泌耐药晚期乳腺癌患者中的疗效。研究纳入521例患者，2:1随机分配到哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组。主要研究终点是研究者评估的PFS，次要终点包括ORR、OS、缓解持续时间（DOR）和安全性。
研究设计
中位随访73.3个月，哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组的中位OS分别为34.8个月 vs 28个月，5年OS率分别为23.3%和16.8%。
OS数据
亚组分析显示，在既往接受过化疗的人群中，两组OS没有显著差异。而在既往未接受过化疗的人群中，哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组的OS可以观察到显著差异。
亚组分析结果
范蕾教授表示，PALOMA-3研究6年随访OS持续获益，为CDK4/6抑制剂的应用增添佐证，特别是前期未化疗的患者。但本次分析非预设分析，不改变上次最终分析结果（无差异）。生物标志物可提示预后，但不指导CDK4/6抑制剂的治疗，ESR1、PIK3CA、P53突变患者可以一致从CDK4/6抑制剂治疗中获益。
▍MONALEESA-3研究-探索Ribociclib联合氟维司群在HR /HER2-晚期乳腺癌中的疗效
MONALEESA-3研究入组了726名HR /HER2-的晚期乳腺癌患者，按2：1比例随机分配接受Ribociclib联合氟维司群和安慰剂联合氟维司群治疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR与安全性等。
研究设计
随访时间超过5年，Ribociclib联合氟维司群组带来>1年的生存获益。两组OS分别为53.7个月和41.5个月（HR=0.726；99%CI：0.588 -0.897）。
OS结果
▍Dawna-1 研究-达匹西利对比安慰剂加氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR /HER2-晚期乳腺癌
Dawna-1 研究是一项多中心、随机、III期研究，入组361例患者，随机分配接受达匹西利 氟维司群（n = 241）或安慰剂 氟维司群（n = 120）治疗。研究达到主要终点，达匹西利 氟维司群显著改善了研究者评估的PFS[15.7 个月（95% CI 11.1-NR） vs 7.2 个月（95% CI 5.6-9.2）；HR=0.42 （95% CI 0.31-0.58）；P<0.01]，且耐受性良好。
PFS结果
▍VERONICA研究-BCL2抑制剂Venetolax在HR HER2-转移性乳腺癌中的II期研究
VERONICA研究纳入103例患者，1:1随机分配到Venetolax联合氟维司群组和对照组。主要研究终点为临床获益率（CBR），次要终点包括PFS、OS、ORR等。初步研究结果显示，Venetolax不延迟PFS，不提高CBR，PIK3CA野生型人群有PFS延长的趋势，其在内分泌敏感、CDK4/6抑制剂未经治人群中的效果仍需探索。
研究设计
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