对 HER2 晚期乳腺癌而言，临床研究证实，化疗＋抗 HER2 靶向（单靶/曲帕双靶）可显著改善生存，无论其 HR 状态。该方案也成为 HER2 晚期乳腺癌标准治疗方案。
HER2 乳腺癌患者，约 50% 同时伴激素受体阳性（HR ）。
HR /HER2 晚期乳腺癌（Advanced Breast Cancer，ABC），指南推荐一线治疗方案需含抗 HER-2 靶向治疗。通常将内分泌治疗用于无法耐受化疗的患者，或作为化疗后的维持治疗。
「去化疗」一直是 HR /HER2 ABC 临床探索的方向，随着新兴药物的面世、循证医学数据的累积，诸多「去化疗」方案开始初露锋芒，并有望进一步改善 HR /HER2 ABC 生存。
临床前研究中，HER-2 过表达与内分泌耐药相关。HR /HER2 乳腺癌，单纯内分泌治疗更易耐药。
另一方面，ER、HER 信号通路存在串扰（crosstalk），并与介导抗 HER-2 靶向及内分泌治疗耐药相关。在抗 HER-2 治疗中，ER 信号可作为一种逃逸机制，阻断下游信号转导，恢复肿瘤细胞的增殖、迁移、分化和凋亡，导致抗 HER-2 治疗失败。
ER 和 HER 信号的双重抑制可能是克服耐药的关键。
但是，早期去化疗方案并未取得满意疗效。抗 HER-2 靶向联合非甾体类芳香化酶抑制剂（AI），如曲妥珠单抗＋阿那曲唑、拉帕替尼＋来曲唑一线治疗 HR /HER-2 ABC 效果并不十分理想。
随着研究的深入，伴随新兴靶向药物的面世，内分泌＋抗 HER-2 联合治疗锋芒初露，为「去化疗」带来临床可行性。
表 1：内分泌＋抗 HER-2 靶向联合治疗 HR /HER-2 ABC 数据概览（图源：作者）
由上可见，内分泌＋抗 HER-2 联合治疗 HR /HER2 ABC 疗效显著，ER 通路、HER 通路双重阻断，可有效遏制耐药、延长反应时间。
sysucc-002 研究于 2021 ASCO 公布的数据证明，内分泌＋抗 HER-2 靶向联合治疗的疗效不劣于抗 HER-2 靶向联合化疗，且毒副反应更低、耐受性更佳。
PERTAIN、ALTERNATIVE 研究则提示，抗 HER-2 双靶（如曲帕双靶，与 HER-2 不同位点结合，完成更全面的信号阻断，提升活性）联合内分泌治疗，可进一步改善生存。
上述研究进展，为「去化疗」带来更多遐想空间。
细胞周期素依赖激酶（CDKs）在有丝分裂刺激下首先激活的是 CDK4 和 CDK6，其与 cyclin D（细胞周期素 D）结合后，促进视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的过度磷酸化和失活，随后释放转录因子 E2F，从而推动细胞周期通过 S 期。
对 CDK4/CDK6 的特异性阻断是新兴的乳腺癌治疗方向。
Goel, et al 通过基因工程小鼠模型、细胞株、抗 HER-2 靶向耐药乳腺癌患者移植模型进行的实验室研究发现，CDK4/CDK6 通路可介导抗 HER-2 靶向耐药，阿贝西利（abemaciclib）则可克服耐药。
O′Brien, et al 确认了该实验室现象，并证实增加内分泌药物，可进一步提升阿贝西利＋曲妥珠单抗在 HR /HER2 乳腺癌模型的疗效。
上述基础研究提示，CDK4/6 抑制剂＋抗 HER-2 靶向＋内分泌联合方案，治疗 HR /HER2 乳腺癌具有临床潜力。
monarcHER 研究：阿贝西利＋曲妥珠单抗＋氟维司群较化疗后线疗效更佳
在 1 项阿贝西利 I 期临床研究中，4 例 HR /HER2 ABC 患者（3 例同时接受内分泌治疗）获 PR（36%），mPFS 达 7.2 月。
monarcHER 研究（Ⅱ期）旨在评估 CDK4/6 抑制剂＋抗 HER-2 靶向＋内分泌三药联合方案，治疗既往经 ≥ 2 种抗 HER-2 靶向治疗、HR /HER2 ABC（绝经后/绝经前患者接受卵巢功能抑制治疗）患者的临床疗效。
表 2：monarcHER 研究数据概览（图源：作者）
研究者结论：阿贝西利＋曲妥珠单抗＋氟维司群三药联合方案较化疗＋曲妥珠单抗方案，显著改善 mPFS，有望成为 HR /HER2 ABC 去化疗的可选方案。
NA-PHER2 研究：曲帕双靶＋哌博西利＋氟维司群新辅助治疗 HR /HER2 ABC 展现不俗潜力
NA-PHER2 研究则探索了 CDK4/6 抑制剂＋抗 HER-2 靶向（曲帕双靶）＋内分泌三药联合方案，新辅助治疗 HR /HER2 乳腺癌的疗效。
表 3：NA-PHER2 研究数据概览（图源：作者）
注：哌博西利靶标为 RB1。
内分泌＋抗 HER-2 靶向 VS 化疗＋抗 HER-2 靶向：疗效对比
「去化疗」的核心在于，相较化疗，替代方案需在安全性、耐受性佳的基础上，满足不劣效于化疗的疗效要求。
sysucc-002 研究公布的数据显示，内分泌＋抗 HER-2 联合治疗，其 mPFS 不劣于化疗，且毒副反应更低、耐受性更佳。
Statler AB, et al 的回顾性研究纳入 6234 例患者生存数据（美国国家癌症数据库），其中约 60% 患者一线接受内分泌治疗，40% 接受化疗，联合抗 HER-2 靶向治疗。在 5 年生存率方面，内分泌＋抗 HER-2 靶向 VS 化疗＋抗 HER-2 靶向：47.5% VS 39.8%。可见，从远期生存获益而言，内分泌＋抗 HER-2 靶向甚至优于化疗。
内分泌＋抗 HER-2 靶向 VS 化疗＋抗 HER-2 靶向：获益人群的筛选
基础研究发现，HR /HER2 乳腺癌的生物学特性具有多面性。ER 高表达时，与 HR /HER-2-乳腺癌类似，而 ER 低表达的，则与 HR-/HER2 乳腺癌类似。
Vici P, et al 的回顾性研究表明，不同表达水平的 HR 影响内分泌治疗的疗效。
当 ER 和 PR 的表达率低于 50% 时，研究发现 HR /HER2 乳腺癌的生物学特征与 HER2＋ 乳腺癌更为相似。这些患者可能从化疗＋抗 HER-2 靶向治疗中获益更多。
而当 ER 表达超过 50% 时，患者则可能从内分泌治疗中获得更多裨益。
此外，前文提及的 Statler AB, et al 开展的大型回顾性研究中，HR /HER2 ABC 一线接受内分泌治疗的患者，其特征包括：年龄较大、无内脏受累、高合并症指数（Charlson-Deyo Comorbidity Score）等。提示在真实世界中，在缺乏国际性指南明确意见的情况下，HR /HER2 ABC 一线选用内分泌＋抗 HER-2 靶向治疗，会受患者的一般情况、临床特征等的影响。
本文建议后续关注 sysucc-002 研究的亚组数据，留意 HR 表达情况、肿瘤负荷等因素对疗效的影响，有助筛选获益人群。
策划：GoEun，梅浙
投稿及合作：yinqihang@dxy.cn
参考文献
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6 Vici P, Pizzuti L, Sperduti I, et al.『Triple positive』early breast cancer: an observational multicenter retrospective analysis of outcome[J]. Oncotarget 2016; 7: 17932–17944.
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