胃癌是全球第四大常见恶性肿瘤和第二大癌症相关死亡原因；是引起卵巢转移的最常见的原发恶性肿瘤。卵巢是女性胃癌患者远处转移的主要靶器官之一，胃癌卵巢转移是导致治疗失败的主要原因之一。胃癌卵巢转移瘤的诊治尚无统一共识或者指南，目前认为手术切除转移灶和辅助化疗可改善预后，提高生活质量。本文对近期胃癌卵巢转移的治疗与争议进行综述，旨在提高诊断及治疗水平。
PART1
胃癌卵巢转移的流行病学特征
胃癌卵巢转移的发生率为 0.3%～6.7%，存在地域差异。大多数亚洲数据为 3.0%～5.0%，以同时性转移多见。尸检发现的转移率为 30%～40%。全国胃癌病理协作组报道国人胃癌尸检卵巢转移率达 43.6%。胃癌卵巢转移的患者发病年龄范围集中在 40～50岁，其中绝经期前女性占多数，可能是由于女性生殖期卵巢生理功能活跃，血运丰富，为肿瘤细胞转移、生长提供了有利的环境。胃癌卵巢转移的患者预后差，中位生存期为 7～14 个月，大部分患者生存期不超过1 年。韩国的一项回顾性研究表明，异时性胃癌卵巢转移患者较同时性胃癌卵巢转移患者的平均生存期延长了近 22 个月（30.0 个月 vs.8.7 个月）。
PART2
胃癌卵巢转移的发病机制
胃癌卵巢转移的发病机制目前尚不清楚，目前，认为有三种转移途径：经淋巴管扩散、经腹腔种植播散和经血行播散。经腹腔种植播散是最早被提出的转移学说,学者们通常认为,原发病灶的癌细胞穿透浆膜层,脱落至腹腔或腹水中,再通过肠道的蠕动,最终植入到卵巢包膜而生长。术中探查发现胃癌卵巢转移患者通常伴有较高的腹膜转移率,给腹膜种植转移学说提供了事实依据。一度日本胃癌规约将单纯卵巢归为 P2。但是这种观点正在逐渐被摒除,因为有研究发现,原发病灶的浸润深度未到达浆膜层,转移病灶多位于卵巢间质,虽然转移瘤较大,但包膜仍完整。这就对腹膜种植转移提出了质疑。经淋巴管扩散是目前被认为最有可能的转移途径:胃癌细胞转移到腹膜后淋巴管并阻塞腰淋巴结,导致卵巢的淋巴引流到腰淋巴结后发生逆流,胃癌细胞随逆流的淋巴进入卵巢发生转移。胃粘膜层及粘膜下层有丰富的淋巴网络,这解释了早期胃癌也可发生卵巢转移,同时,双侧卵巢之间也有丰富的淋巴循环,这也为双侧卵巢多同时发生卵巢转移提供了证据。胃癌卵巢转移大多发生于绝经前女性,年轻女性的卵巢血管化被认为与经血行播散有关。Miller 等认为,绝经前卵巢中较高的血流量可能会增加卵巢转移的风险;而且胃癌卵巢转移大多发生于双侧卵巢,这也提示了血行转移的可能性。胃癌卵巢转移的发生可能不是某条转移途径的单一作用,而可能是多条途径的共同作用；而卵巢本身的生物学行为和激素依赖性可能也是其好发转移的关键因素。为了进一步了解胃癌卵巢转移的发病机制和转移途径,近年来,学者们致力于从分子水平对胃癌卵巢转移的发病机制进行研究。综上所述，发生卵巢转移的胃癌细胞对卵巢有较强的亲和性，在胃癌的不同阶段以不同的转移途径发生卵巢转移，对于早期黏膜或黏膜下胃癌，主要以淋巴道转移为主，而对于进展期胃癌，可能是通过多种转移途径共同转移至卵巢。
PART3
胃癌卵巢转移的治疗策略
胃癌卵巢转移主要治疗方法有转移灶切除术、化疗、放疗及其他综合治疗。目前认为，手术切除转移灶和辅助化疗可改善患者的预后，提高患者的生活质量。由于胃癌卵巢转移的诊治较为复杂，建立多学科诊疗(MDT)团队有助于提供更加完整全面的诊治方案。
(1) 预防性卵巢切除
对于胃癌选择性卵巢转移的生物学特性，在 2002 年，有学者提出了预防性切除卵巢的概念，特别是对于多个（>6 枚）淋巴结转移的年轻胃癌患者。Kim 等回顾性研究发现,淋巴结转移数目>6 枚和患者年龄<50 岁与胃癌根治术后卵巢转移的风险密切相关,从而提出了预防性卵巢切除的概念，从而避免二次手术。但也有研究发现,预防性卵巢切除对神经系统、心脏、内分泌、骨骼运动系统和生活质量均有一定的影响。因此是否进行预防性卵巢切除,应遵循个体化原则。笔者认为对于有生育要求、不愿接受长期激素治疗、不能接受切除卵巢后可能引起的精神负担或自主神经功能紊乱、对生活质量要求较高的无明显卵巢转移倾向的年轻患者,不应施行预防性卵巢切除;而对于无生育要求、处于围绝经期或绝经后的存在卵巢转移高危因素，在术前检查或术中探查发现有肿瘤浸润或者卵巢转移倾向的患者、临床有确切证据证明有一侧卵巢发生转移而另外一侧尚未发现转移的患者、或者切除双侧卵巢有根治可能的患者，可考虑行预防性卵巢切除。对于某些胃癌患者术前无法排除是否有卵巢转移时，可在术中进行双附件的探查，明确肿瘤转移情况，如肉眼或触之仍无法确诊时，可行术中快速冰冻病理、穿刺活检等方法明确诊断，然后评估是否考虑行预防性卵巢切除术。
(2) 胃癌卵巢转移的手术治疗
胃癌卵巢转移患者的手术治疗对生存是否获益一直存在着争议。对于单纯卵巢转移的患者,建议尽可能地根治性切除胃癌原发灶和卵巢转移灶。有研究发现,对胃癌卵巢转移患者行转移灶切除术,患者的总生存期更长。胃癌卵巢转移根据转移发生的时间分为同时性及异时性卵巢转移。
①同时性卵巢转移的手术治疗：同时性卵巢转移是指在发现胃癌原发灶时，同时发现了有卵巢转移灶。临床分期属于Ⅳ期，生存期短，预后较差。对于同时性卵巢转移患者的手术适应证和手术范围，目前尚未达成一致。有研究发现，转移灶切除能使同时性胃癌卵巢转移的患者生存获益。Cho 等回顾性研究发现，卵巢转移瘤切除能够延长患者的生存时间，同时性胃癌卵巢转移切除转移灶患者的生存时间为 18 个月，未行转移灶切除患者的中位生存时间为 8 个月，转移灶切除是独立的预后因素。Yu 等研究通过对比手术切除转移灶联合术后化疗和单纯化疗发现，在 93 例同时性卵巢转移患者中，手术联合化疗的总生存期明显长于单纯化疗组（19.0 个月 vs.11.8 个月；P＜0.001）。Lu等回顾性研究同样表明，同时性胃癌卵巢转移患者行卵巢转移瘤切除术，生存期明显延长。因此一般情况下，对于没有严重心肺肝肾等重要脏器功能障碍、能耐受全身麻醉、排除其他重要脏器转移、原发病灶及转移灶均可根治性切除者都可视为手术的适应症。然而,由于评估方法有限,常有术前评估卵巢转移瘤可行根治性切除,但术中却发现有腹膜转移, 无法进行根治性切除。
② 异时性卵巢转移的手术治疗：异时性卵巢转移是指胃癌术后卵巢发生转移。有研究发现，胃癌术后卵巢转移患者行转移灶切除术能够延长患者的生存时间。一项来自韩国的研究报道了 91 例胃癌根治术后出现异时性卵巢转移的患者，其中 58 例患者行卵巢转移瘤切除术联合辅助化疗， 33 例患者仅行化疗，结果显示手术联合化疗组患者的总生存期明显优于单纯化疗组（19 个月 vs.9 个月；P＝0.002。Cheong 等报道， 54 例胃癌根治术后发生异时性可切除的卵巢转移患者，不伴有其他部位转移，其中 33 例患者接受卵巢转移灶切除术，术后给予辅助化疗；另 21 例患者未接受手术治疗，行系统化疗和支持治疗。结果显示：手术组患者中位生存期明显长于未手术组（17 个月 vs.3 个月，P＜0.001）。同年该研究团队的另一项回顾性研究报道了 34 例胃癌根治术后行卵巢转移瘤切除术的患者，其中 17 例达到 R0 切除，另 17 例达到 R1 切除， R0 切除的患者中位生存期较 R1 切除的患者延长 9 个月（18 个月 vs.9 个月， P＝0.0001），且患者的手术耐受性良好。有相关研究表明，对于复发灶局限于卵巢和盆腔者手术效果更好。Gwonsik等研究回顾性分析了 90 例胃癌卵巢转移患者，其中异时性卵巢转移患者 53 例，46 例患者行转移瘤切除术，中位生存期为 43.2 个月；7 例患者行传统化疗和支持治疗，中位生存期为 24 个月，手术组患者生存明显获益（P＝0.012）。对于原发病灶已经切除且无腹水或腹膜及其他远处转移的卵巢转移患者，及早行转移灶切除术可以延长生存期，提高患者的生活质量。
(3) 胃癌卵巢转移的化学治疗
目前，针对转移性胃癌患者，仍以系统化疗为主，氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类药物是晚期胃癌的主要化疗药物。CSCO 胃癌诊疗指南 2021 版，对于胃癌单一卵巢转移治疗的 I 级推荐是全身药物治疗或者参加临床试验，II 级推荐是原发灶及转移灶手术联合系统化疗。化疗方案的选择应依据患者年龄、体能状况、伴随疾病、既往治疗情况、患者意愿、经济状况、临床实践偏向、药物可及性等综合考虑。
胃癌卵巢转移的术后化疗对生存是否获益仍然一直存在争议。因为来源于胃的卵巢转移癌，病理类型以印戒细胞癌为主。目前普遍认为印戒细胞癌对化疗不敏感，术后化疗无益。Brieau 等 在法国进行的一项有关胃癌卵巢转移化疗敏感性的回顾性研究显示：针对发生卵巢转移的胃癌患者，应用当前公认的针对胃腺癌有效的奥沙利铂联合 5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（FOLFOX）或伊立替康联合 5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（FOLFIRI）方案进行一线化疗，失败后应用表柔比星联合奥沙利铂、卡培他滨（ EOX）方案进行二线疗，结果显示化疗对卵巢转移瘤的疾病控制率明显低于其他部位转移灶，不仅体现了胃癌高度异质性的特点，同时也说明了卵巢转移瘤对化疗不敏感。Jun 等研究发现，胃癌卵巢转移切除术后辅助化疗 4 个疗程与未化疗者相比，生存期无明显差异。部分学者持反对意见，认为胃癌卵巢转移瘤患者应在术后行化疗。曹阳等研究结果表明：根治术联合术后化疗组患者生存期明显长于单纯根治术组（12.7 个月 vs.7.0 个月， P＜0.05），同时姑息术联合术后系统化疗组患者的中位生存期较单纯姑息术组延长 4.6 个月（ 9.6 个月vs.5.0 个月， P＜0.05）。Lu 等研究显示，行卵巢转移癌切除术辅助铂类药物（顺铂或奥沙利铂）联合氟尿嘧啶类药物化疗，可延长患者生存期。另有研究数据表明，针对胃癌卵巢转移患者，与单纯手术相比，术后辅助化疗可将 3 年生存率由 0.0%提高至 15.5%。李莉等开展的一项回顾性研究分析了 53 例胃肠道来源的转移性卵巢瘤患者, 其中 20 例患者术后行顺铂联合紫杉醇（PT）方案化疗，另外 33 例患者未行化疗，结果显示手术联合化疗的患者 0.5 年、 1 年、 2 年生存率分别为 75%、 45%和 10% ；而未行化疗者 0.5年、 1 年、 2 年生存率分别为 42.42%、 6.06%和 0.00%，差异均有显著性。Aurello 等回顾性研究中发现，手术治疗和辅助化疗可以延长胃癌卵巢转移患者的生存期。Akiba 等和 Yamagishi 等分别应用 TS-1 联合顺铂和伊立替康用于胃癌卵巢转移瘤术后辅助化疗，也取得了较好的结果。
Lionetti 等分析了 20 项回顾性研究，共计 1533 例患者，其中 18 项采用肿瘤细胞减灭术(Cytoreductive Surgery, CRS),13 项采用普通化疗(Chemotherapy, CT), 7 项采用腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC),2 项采用新辅助化疗(CT),6项采用了联合治疗。研究结果发现,7 项研究表明 CRS 明显提高患者 OS,11 项研究表明R0 手术加 CRS 效果更好;5项研究表明 CT 可以显著改善患者的 OS, 但另外 5 项研究则相反;2 项研究表明 HIPEC 联合 CRS 可改善患者OS,但有1项研究表明 HIPEC与 CT疗效相当; 还有 2 项研究评估了新辅助 CT, 但结果相互矛盾。最终认为 R0 手术加 CRS与 HIPEC 的联合使用似乎是胃癌卵巢转移患者最有效、最安全的治疗方案。
介入化疗是将化疗药物直接灌注于卵巢动脉,从而提高了病变组织的含药浓度,使其逐渐失去养分而加速破坏肿瘤组织,提高治疗效果。朱瑞等认为,卵巢动脉栓塞术治疗胃癌卵巢转移,能够有效减小胃癌卵巢转移瘤的体积,值得推广应用。
(4) 胃癌卵巢转移的其他治疗
胃癌卵巢转移的其他治疗有靶向治疗、放疗、内分泌治疗、免疫治疗、细胞生物治疗和中医药治疗等。有研究发现,曲妥珠单抗对 HER2 阳性的胃癌卵巢转移患者具有一定的疗效，其中， 594 例 HER2 蛋白过表达或基因扩增的晚期胃癌或胃食管交界癌患者中 298 例采用曲妥珠单抗加化疗， 296 例采用单纯化疗。结果显示：曲妥珠单抗联合化疗组的中位总生存期为 13.8 个月,而单纯化疗组的中位总生存期为 11.1 个月。曲妥珠单抗联合化疗可作为 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管交界癌患者的一个新的标准选择。胃癌卵巢转移瘤对放疗不敏感,但对于骨转移或盆腔复发的患者,姑息性放疗是可行的。对于雌激素受体阳性的胃癌卵巢转移患者, 可以考虑内分泌治疗。免疫治疗、细胞生物治疗和中医药治疗等可以改善晚期患者的生活质量,可以适当使用。
PART4
胃癌卵巢转移的预后
胃癌卵巢转移的临床症状相对隐匿,一经诊断即为Ⅳ期胃癌患者，且肿瘤细胞分化差、恶性程度高,（或）伴有广泛的盆腔和腹膜内种植转移,病情发展迅速,预后较差。一旦发生卵巢转移，无论同时性还是异时性转移，都意味着疾病进入晚期，患者的中位总生存期在 1 年左右,而胃癌同时性卵巢转移患者的预后比异时性卵巢癌患者的预后更差。有研究表明，转移灶根治性切除术后无肉眼病灶残留、转移灶范围局限于盆腔的患者预后较好。因此，原发灶及转移灶是否根治性切除、有无大量腹水及腹膜广泛转移、转移灶的范围等都是胃癌卵巢转移的预后影响因素。Li 等研究结果发现，与卵巢转移相关的危险因素包括年龄≤50 岁，原发淋巴结转移 6 个以上，胃癌中的非肠道型（弥漫型或混合型），印戒细胞癌， ER 的阳性表达与血清 CA125>35U/ml 和 NLR＞2.16，通过以上各种危险因素，可以提高检测和诊断率。
PART5
总结
胃癌卵巢转移患者的预后较差,一经发现多数已为晚期,且胃癌卵巢转移目前尚无明确统一的治疗方案。胃癌卵巢转移患者大多数发病在绝经期前,较为年轻，患者发病时,多无明显特异的临床表现,所以早期发现尤为重要，结合多种辅助检查方法早期诊断,有助于胃癌卵巢转移患者的早期治疗。目前,认为手术切除加术后辅助化疗的综合治疗方法可以在一定程度上改善患者的总生存期,提高患者的生活质量，但其规范化的诊治方案仍需我们进一步地探索研究。
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